Apesar de não atingir o endpoint primário pré-especificado de melhora estatisticamente significativa na sobrevida global, o estudo de fase III CheckMate 459 (NCT02576509) mostrou uma tendência de melhoria clinicamente significativa nas taxas de sobrevida e resposta, e um perfil de segurança favorável com nivolumabe na primeira linha de tratamento do carcinoma hepatocelular avançado em comparação com sorafenibe, atual padrão de tratamento. Os dados foram apresentados no Congresso ESMO 2019, realizado de 27 de setembro e 1° de outubro em Barcelona, Espanha.
"Esses resultados são importantes pois em mais de uma década não houve avanços significativos além de sorafenibe no cenário de primeira linha de tratamento do carcinoma hepatocelular", disse Thomas Yau, oncologista na Universidade de Hong Kong, China, e principal autor do estudo. “O carcinoma hepatocelular geralmente é diagnosticado em estágio avançado, quando as opções de tratamento eficazes são limitadas. A eficácia encorajadora e o perfil de segurança favorável observados demonstram o potencial da imunoterapia como tratamento de primeira linha para esses pacientes”, acrescentou.
No estudo, 743 pacientes (≥ 18 anos) com carcinoma hepatocelular avançado sem tratamento prévio foram randomizados 1:1 para nivolumabe (240 mg IV Q2W; n=371) ou sorafenibe (400 mg via oral; n=372), com seguimento mínimo de 22,8 meses a partir do cut off de dados. O endpoint primário foi a sobrevida global (SG). Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR) e sobrevida livre de progressão (SLP) por revisão central independente cega (RECIST v1.1), eficácia pela expressão de PD-L1 e segurança.
Resultados
A sobrevida global não atingiu o limite pré-especificado de significância estatística (HR 0,84, P = 0,0419). A mediana de SG foi 16,4 meses para nivolumabe e 14,7 meses para sorafenibe (hazard ratio [HR] 0,85; 95% IC: 0,72-1,02; p = 0,0752). O benefício clínico foi observado em subgrupos pré-definidos, incluindo pacientes com infecção por hepatite, invasão vascular e/ou disseminação extra-hepática, e região (Ásia vs não Ásia).
A taxa de resposta global foi de 15% para nivolumabe (incluindo 14 pacientes com resposta completa) e 7% para sorafenibe (5 pacientes com resposta completa). Os eventos adversos de graus 3/4 relacionados ao tratamento foram observados em 22% dos pacientes no braço de nivolumabe (81 pacientes) e em 49% (179 pacientes) daqueles que receberam sorafenibe, e levaram à descontinuação em 4% (16) e 8% (29) dos pacientes, respectivamente. 140 pacientes (38%) no braço NIVO e 170 pacientes (46%) no braço SOR receberam terapia subsequente.
Os autores concluíram que embora o endpoint primário de sobrevida global não tenha alcançado significância estatística em relação à sorafenibe, nivolumabe mostrou melhorias clinicamente significativas na sobrevida global e taxas de resposta como tratamento de primeira linha para carcinoma hepatocelular avançado, com um perfil de segurança favorável. “A análise primária demonstrou um benefício geral de sobrevida global clinicamente significativo, o que é particularmente impactante considerando a alta frequência do uso subsequente da terapia sistêmica, incluindo imunoterapia no braço de sorafenibe. É importante ressaltar que também houve uma taxa de resposta completa mais alta com nivolumabe em comparação com o sorafenibe, e os resultados relatados pelos pacientes sugerem que os pacientes no braço do nivolumabe experimentam melhor qualidade de vida”, acrescentou.
Para a oncologista Angela Lamarca, do Christie NHS Foundation Trust, em Manchester, Reino Unido, por não ter atingido o limite pré-estabelecido de significância estatística para seu endpoint primário de sobrevida global, é improvável que esses resultados alterem o padrão atual de tratamento. “As diferenças nas taxas de resposta são clinicamente significativas, e o perfil de segurança favorável do nivolumabe é relevante. O impacto potencial na qualidade de vida dos pacientes é importante. No entanto, como não alcançou o endpoint primário, as conclusões devem ser tomadas com cautela. O alto custo da imunoterapia também não pode ser ignorado", avalia.
Entre as possíveis limitações do estudo estão a população não selecionada e o limiar pré-estabelecido de significância estatística. Os resultados sugerem que pacientes com alta expressão de PD-L1 tiveram melhor resposta no braço nivolumabe, sugerindo seu potencial papel como biomarcador preditivo. “O PD-L1 parece promissor neste estudo, mas precisamos de um marcador mais confiável para selecionar quais pacientes irão se beneficiar do tratamento com imunoterapia”, concluiu Lamarca.
LBA38_PR - CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma (aHCC) - Thomas Yau et al - Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019
will be presented by Thomas Yau during the proffered paper session on Friday, 27 September 2019, 14:00-15:30 CEST in Madrid Auditorium (Hall 2).
Tabela: Resultados de eficácia
SOR n=372 | |||
Median OS (95% CI), mo | 16.4 (13.9–18.4) | 14.7 (11.9–17.2) | |
12-mo OS rate, % (95% CI) | 59.7 (54.4–64.6) | 55.1 (49.8–60.1) | |
24-mo OS rate, % (95% CI) | 36.8 (31.8–41.8) | 33.1 (28.3–38.0) | |
Median PFS, mo (95% CI) | 3.7 (3.1–3.9) | 3.8 (3.7–4.5) | |
ORR, n (%) | 57 (15) | 26 (7) | |
BOR, n (%) | |||
Complete response | 14 (4) | 5 (1) | |
Partial response | 43 (12) | 21 (6) | |
ORR by baseline tumor PD-L1 expression, n/n (%) | |||
PD-L1 ≥1% | 20/71 (28) | 6/64 (9) | |
PD-L1 <1% | 36/295 (12) | 20/300 (7) | |
