Onconews - Olaparibe e bevacizumabe como terapia de manutenção no tratamento do câncer de ovário

Coquard bxNovos dados apresentados na ESMO 2019 mostraram que o regime de manutenção com o inibidor da PARP olaparibe adicionado ao bevacizumabe melhora a sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de ovário com e sem mutação BRCA. Os resultados do estudo PAOLA-1/ENGOT-ov25 foram apresentados pela oncologista Isabelle Ray-Coquard, do Centre Leon Bérard, Université Claude Bernard, em Lyon, e presidente do grupo francês GINECO.

O câncer de ovário é o quinto câncer mais comum em mulheres e o tumor ginecológico mais letal. A maioria das pacientes é diagnosticada em estágio avançado e, apesar de responder bem ao tratamento de primeira linha, geralmente recidiva menos de dois anos após o diagnóstico. Maior sobrevida livre de progressão após a terapia de primeira linha aumenta a probabilidade de resposta a uma nova linha de quimioterapia.

O padrão atual de cuidados para a maioria dos pacientes com câncer de ovário avançado recém-diagnosticado é cirurgia e quimioterapia à base de platina combinada com bevacizumabe, seguido de bevacizumabe isolado.

O PAOLA-1/ENGOT-ov251 é o primeiro estudo de fase III a examinar a eficácia e a segurança de um inibidor de PARP associado ao bevacizumabe como terapia de manutenção de primeira linha em pacientes com câncer de ovário com e sem mutação BRCA.

O estudo envolveu 806 pacientes com câncer de ovário seroso ou endometrioide de alto grau, tuba uterina ou câncer peritoneal primário estágio III/IV e resposta parcial ou completa à quimioterapia padrão à base de platina com e ao bevacizumabe. Após a conclusão da quimioterapia de primeira linha, as pacientes foram randomizadas 2:1 para olaparibe (300 mg duas vezes por até 24 meses) ou placebo mais bevacizumabe (15 mg/kg, d1, q3w, por 15 m, incluindo quando combinado com quimio à base de platina). O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador.

Resultados

537 pacientes foram randomizadas para olaparibe + bev e 269 para placebo mais bev. As características das pacientes foram bem equilibradas. O acompanhamento médio foi de 24 meses no braço olaparibe e 22,7 meses no braço placebo. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 22,1 meses no grupo olaparibe e 16,6 meses no grupo placebo (hazard ratio 0,59; 95% CI 0,49-0,72; p <0,0001).

"Este estudo relata a maior taxa de risco (0,59) e a maior sobrevida livre de progressão já observadas", disse Isabelle. “A seleção de pacientes não foi restringida pelo resultado cirúrgico ou pelo status da mutação no BRCA; portanto, as participantes representam a população geral de mulheres com câncer de ovário avançado. Estudos anteriores sugeriram benefícios da combinação de agentes anti-angiogênicos e inibidores da PARP2,3 e os resultados de hoje parecem apoiar isso. Além disso, o olaparibe não aumentou os efeitos colaterais em comparação ao placebo”, acrescentou.

Eventos adversos de grau ≥3 foram relatados por 57% vs 51% de pacientes em olaparibe e placebo; os mais comuns foram hipertensão (19% vs 30%) e anemia (17% vs <1%). Houve cinco eventos adversos relacionados ao tratamento com óbito (olaparibe, n = 1; pbo, n = 4). As interrupções, reduções e interrupções da dose de olaparibe e placebo ocorreram em 54% vs 24%, 41% vs 7% e 20% vs 6% dos pacientes, respectivamente. Não houve diferença clinicamente significativa na qualidade de vida relacionada à saúde.

Nas análises de subgrupos pré-especificados, o benefício de sobrevida livre de progressão do olaparibe versus placebo foi ainda mais pronunciado em pacientes com mutação BRCA e naqueles com deficiência de recombinação homóloga (DRH), com hazard ratios de 0,31 e 0,33, respectivamente. A mediana de sobrevida livre de progressão com olaparibe atingiu 37,2 meses em pacientes com mutação BRCA e em pacientes com DRH. "Os resultados em pacientes com DRH sem mutação no BRCA identificam, pela primeira vez, uma população de pacientes com maior benefício clínico de olaparibe quando adicionado ao bevacizumabe", disse Ray-Coquard.

A autora observou que a randomização no PAOLA-1/ ENGOT-ov25 iniciou, em média, seis semanas após o último ciclo de quimioterapia, enquanto a maioria dos estudos anteriores iniciou a randomização no primeiro ciclo de quimioterapia. "É um ponto importante a considerar ao comparar os resultados com outros dados", afirmou.

Segundo Ana Oaknin, médica do Vall d´Hebron Institute of Oncology (VHIO), em Barcelona, a combinação de bevacizumabe e olaparibe como terapia de manutenção deve se tornar um novo padrão de tratamento para pacientes com câncer de ovário avançado. “O estudo PAOLA-1/ENGOT-ov25 não incluiu pacientes sem resposta à quimioterapia de primeira linha, mas este é um pequeno grupo. Este estudo é um passo significativo no tratamento dessas mulheres”, diz.

Outros trabalhos com inibidores de PARP

Outros ensaios positivos de inibidores da PARP no câncer de ovário avançado também foram apresentados no Congresso da ESMO 2019. No estudo PRIMA, niraparib administrado após a conclusão da quimioterapia de primeira linha melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão.4 No estudo VELIA/GOG-3005, o veliparib integrado à quimioterapia de primeira linha e continuado como tratamento de manutenção estendeu significativamente a sobrevida livre de progressão, independentemente da resposta ao tratamento de primeira linha.5

“Esses três estudos e o estudo SOLO-1,6 todos integrando inibidores da PARP no tratamento de primeira linha, são um marco para os pacientes. Depois de décadas estudando diferentes abordagens de quimioterapia, é a primeira vez que prolongamos significativamente a sobrevida livre de progressão e esperamos melhorar os resultados a longo prazo", afirmou.

Identificação do ensaio clínico: NCT02477644

Referências:

1 LBA2_PR ‘Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (prs) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev - Isabelle L. Ray-Coquard et al - Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019

2 Mirza MR, Åvall Lundqvist E, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial. Lancet Oncol. 2019. pii: S1470-2045(19)30515-7. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30515-7.

3 Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol. 2019;30:551–557. doi: 10.1093/annonc/mdz018.

4 LBA1 ‘Niraparib treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) - Antonio González Martín et al - Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019

5 LBA3 ‘VELIA/GOG-3005: Integration of veliparib (V) with front-line chemotherapy and maintenance in women with high-grade serous carcinoma of ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal origin (HGSC) - Robert L. Coleman et al - Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019

6 Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018; 379:2495-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1810858