Estudo liderado pela oncologista brasileira Adriana Hepner (foto), médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo-ICESP e ex- Clinical Fellow do Melanoma Institute Australia, Sydney, foi selecionado para poster discussion no ASCO 2020.
“A imunoterapia modificou completamente os desfechos clínicos de pacientes com melanoma avançado. Em recente atualização dos dados do estudo CheckMate 0671, apresentado na ESMO 2019, um novo paradigma na história da doença foi revelado, mostrando que em 5 anos mais de 50% dos pacientes estavam vivos após receberem a combinação de ipilimumab e nivolumab em primeira linha”, explica Hepner.
Entretanto, à despeito dos recentes avanços, até 60% dos pacientes que inicialmente apresentaram respostas objetivas à imunoterapia com anti-PD1, apresentam subsequentemente progressão de doença2. “Esta resistência adquirida (RA) ainda é pouco compreendida e o melhor manejo dos pacientes neste cenário é incerto”, observa a oncologista.
O estudo
Foram examinados pacientes consecutivos de 16 centros que obtiveram resposta completa ou parcial à terapia anti-PD1 e que progrediram posteriormente. Foram examinados demografia, características da doença, natureza da progressão e tratamentos subsequentes.
Foram identificados 300 pacientes, a mediana de 64 anos, 133 (44%) BRAF-mutado e 55 (18%) haviam recebido terapia-alvo (TT) anterior à terapia anti-PD1. 173 (58%) pacientes receberam PD1 isolado, 114 (38%) PD1 + CTLA4 e 13 (4%) PD1 + um medicamento experimental. 90 (30%) pacientes apresentaram resposta completa e 210 (70%) resposta parcial à terapia anti-PD1. O tempo médio para o desenvolvimento da resistência adquirida foi de 12,6 meses (95% CI, 11,3, 14,2) e 145 (48%) progrediram enquanto ainda estavam em uso dos medicamentos. A maioria dos pacientes (N = 194, 65%) progrediu em um único órgão e em uma lesão solitária (N = 154, 51%). 38 (25%) pacientes progrediram isoladamente em sistema nervoso central. A resistência adquirida apresentou-se como progressão em uma nova lesão em 136 (45%) pacientes, em lesões previamente existentes em 106 (35%) e tanto em lesões novas como existentes em 58 (19%) pacientes.
Para aqueles com progressão da lesão solitária, 51 (33%) receberam tratamento local (L) isolado, 54 (35%) tratamento local e sistêmico (L + ST), 46 (30%) foram tratados com terapia sistêmica isolada (ST) e 3 ( 2%) receberam cuidados de suporte (BSC). Se a progressão não fosse solitária, 89 (61%) apresentavam ST, 33 (23%) L + ST, 17 (12%) L sozinho e 7 (5%) BSC. Para aqueles que receberam terapia sistêmica após a resistência adquirida, o primeiro tratamento sistêmico (ST1) foi anti-PD1 isolado em 130 (51%) pacientes [53, continuação 41%, 77, 59% reindução], PD1 + CTLA4 em 31 (12%) pacientes, CTLA4 isolado em 15 (6%) pacientes, terapia-alvo em 49 (19%) e medicamentos experimentais em 29 (11%) pacientes. O acompanhamento médio após o desenvolvimento da resistência adquirida foi de 20 meses (95% CI 18-22). O ORR para a primeira terapia sistêmica foi de 46% para PD1 isolado (continuação 56%, reindução 42%), 56% para PD1 + CTLA4, 0% para CTLA4 isolado, 20% para medicamentos experimentais e 67% para terapia-alvo.
A mediana de sobrevida global da resistência adquirida foi de 38 meses (95% CI, 34,6-NR). A sobrevida global em 2 anos foi de 69% naqueles com progressão solitária em comparação com 55% para os pacientes com progres
“A resistência adquirida à terapia baseada em PD1 no melanoma é geralmente oligometastática, ocorrendo aproximadamente um ano após o início do tratamento. A maioria dos pacientes com progressão isolada recebe terapia local +/- sistêmica, e a terapia sistêmica subsequente mais frequente é o anti-PD1 isolado. Maiores taxas de resposta foram observadas com inibidores de BRAF/MEK e com a combinação de ipilimumab + anti-PD1. Pacientes com resistência adquirida podem ter sobrevida significativa, com mediana de sobrevida global superior a 3 anos a partir da resistência adquirida.
Referências: The nature and management of acquired resistance to PD1-based therapy in melanoma - Adriana Hepner et al
1 - Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob J-J, Rutkowski P, Lao CD, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine 2019. https://doi.org/10.1056/nejmoa1910836
2 - Long GV, Hodi SF, Chiarion-Sileni V, et al. Characteristics of long-term survivors and subgroup analyses with combination nivolumab plus ipilimumab for advanced melanoma (CheckMate 067). Presented at: the 16th International Society for Melanoma Research Congress; November 20-23, 2019; Salt Lake City, UT.
