Nova análise do estudo I-SPY-2 apresentada no 2020 SABCS avaliou biomarcadores de resposta a durvalumabe combinado com olaparibe no tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama de alto risco.
Estudos pré-clínicos sugerem sinergia entre inibidores de PARP e inibidores de checkpoint imune (ICI). No ensaio I-SPY 2, o anti-PDL1 durvalumabe combinado com o inibidor de PARP olaparibe mostrou eficácia superior em relação ao controle, tanto no câncer de mama HR + / HER2- , quanto no triplo negativo (TNBC). Agora, os pesquisadores testaram 7 genes e assinaturas imunológicas previamente associadas à resposta a ICI, além de uma assinatura de Deficiência de Reparo de DNA (DRD) previamente associada à resposta a veliparibe / carboplatina, como preditores de resposta a durvalumabe / olaparibe (Durva).
105 pacientes (Durva: 71, controles: 34) tinham amostras em parafina (FFPE) de biópsias pré-tratamento e dados de pCR; e 370 pacientes (Durva: 71, controles: 299) tinham dados de análise molecular de risco de recorrência Mammaprint (MP1 / 2) e pCR. Foram avaliados 13 genes / assinaturas (10 imunes, 1 DRD, 1 ER, 1 proliferação) e MP1 / 2. Um biomarcador é considerado um preditor específico da resposta a Durva se estiver associado à resposta no braço de intervenção se a interação biomarcador x tratamento for significativa (p <0,05). As taxas de pCR dentro das classes MP1 / 2 foram estimadas usando modelagem logística Bayesiana.
Resultados
Os resultados apresentados no 2020 SABCS mostram que 8/10 biomarcadores imunes foram associados à resposta a Durva na população geral e em um modelo ajustado para o status de RH, incluindo os genes PD1 e PDL1, assinaturas de células B, células dendríticas e mastócitos (mas não células T ou CD68). Altos níveis de DRD (PARPi7) e assinaturas de proliferação foram positivamente associados à resposta, assim como baixos níveis de sinalização ER (média ESR1 / PGR). No entanto, muitos desses biomarcadores também foram associados com a resposta no braço controle e nenhum biomarcador imunológico mostrou interação significativa, sugerindo falta de especificidade preditiva. Na análise de subgrupos, 13/14 biomarcadores (todos exceto CD68) foram capazes de prever a resposta a Durva entre pacientes HR+/HER2-, com associação mais forte para pCR em ESR1 / PGR (p = 2E-08).
“Em nossa análise bayesiana, a diferença nas taxas de pCR estimadas entre os braços são observadas principalmente no subtipo MP2, particularmente nos pacientes HR+/HER2- MP2 (taxa de pCR estimada de 64% em Durv vs 22% em Ctr). No subgrupo TNBC, apenas 3/14 biomarcadores foram associados à resposta: as assinaturas STAT1 e TAM / TcCassII que também foram associadas à resposta a durvalumabe em estudo anterior (NCT02489448) e, curiosamente, à assinatura de proliferação”, destacam os autores.
Em conclusão, múltiplas assinaturas imunes, DRD, fator de proliferação e status de ER foram associadas à resposta à terapia com durvalumabe / olaparibe, mas muitas não demonstraram especificidade preditiva. A classe MP2 e / ou ESR1 / PGR são os preditores mais fortes de pCR no subgrupo HR + / HER2-; enquanto para TNBCs, assinaturas imunes dominadas por citocinas e monócitos como STAT1 [PMID: 19272155] e razão TAM / TcClassII [PMID: 24205370] são mais preditivas de resposta. Esses resultados ainda requerem validação.
Referência: PD14-02 - Biomarkers predicting response to durvalumab combined with olaparib in the neoadjuvant I-SPY 2 TRIAL for high-risk breast cancer - Denise M Wolf et al.
