Terapias baseadas em linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) começam a mostrar resultados promissores, como aponta estudo que apresenta na AACR 2021 os primeiros dados de eficácia clínica em pacientes com melanoma avançado, agora com nova técnica de processamento com TILs não selecionados. Robert Hawkins (foto), professor do centro de câncer da Universidade de Manchester, é o primeiro autor do estudo.
"Hoje, a maioria dos pacientes recebe inibidores de checkpoint imune ou terapias-alvo na primeira linha, mas há necessidade de terapias eficazes quando esses pacientes apresentam progressão da doença”, diz Hawkins.
Nas terapias TIL já descritas, as células T são colhidas de fragmentos de tumor de um paciente apenas após demonstrar atividade antitumoral. Essas células T selecionadas são então expandidas ex vivo e infundidas de volta para o paciente com linfadenomegalia. Hawkins e colegas, no entanto, usam um método diferente. Em vez de apenas expandir os TILs de fragmentos com reatividade mensurável contra o tumor, eles digerem todo o tumor e, em seguida, coletam e expandem todos os TILs contidos no espécime ressecado. Este processo não apenas encurta o longo processo de fabricação associado a produtos TIL de primeira geração, mas também permite explorar um espectro mais amplo de reatividade.
“Estudos anteriores indicaram que os TILs mais jovens, feitos com tempos de fabricação mais curtos, são mais reativos contra o câncer de um paciente”, explicou Hawkins. “Nosso processo tem quase metade da duração dos métodos descritos anteriormente, resultando em TILs mais jovens e mais adaptados, potencialmente com um espectro maior de reatividade”, analisa o pesquisador.
Entre outubro de 2011 e agosto de 2019, um grupo de 21 pacientes com melanoma cutâneo avançado foi tratado em protocolo compassivo com Cy / Flu, TIL (mediana 31,9 x109 células infundidas) e altas doses de IL-2 (mediana de 8 doses). Todos tinham doença metastática de alto risco (mediana de 4 locais, estágio IV M1d [38%]). Mais de 90% dos pacientes já haviam recebido tratamento com inibidor de checkpoint imune (qualquer ICI [91%], PD-1 [57%] e mais de 50% haviam recebido terapia-alvo com inibidores de BRAF isoladamente (52%) ou em combinação com um inibidor de MEK (24%).
Um pequeno fragmento do tumor metastático de cada paciente foi removido e processado para liberar todos os TILs presentes na amostra no momento da ressecção. Depois que o processamento foi concluído, os pacientes foram tratados com quimioterapia de linfodepleção seguida pelo produto TIL e interleucina-2 de alta dose (IL-2). Dos 21 pacientes, 15 foram avaliados por meio de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) considerando critérios RECIST 1.1; os seis pacientes restantes foram avaliados com imagens, mas não cumpriram critérios RECIST. O tempo médio de acompanhamento foi de 52,2 meses.
Entre os pacientes avaliáveis por imagem, a taxa de resposta objetiva foi de 53% e aproximadamente 13% dos pacientes apresentaram resposta completa (dois pacientes). A taxa de controle da doença foi de 73%, incluindo três pacientes (20%) com doença estável. Entre aqueles acompanhados por imagens não RECIST, respostas duráveis foram observadas, incluindo duas respostas completas; os pacientes permanecem em remissão (por mais de quatro e sete anos, respectivamente).
Cumulativamente, a taxa de resposta para todos os pacientes tratados foi de 67%, com 19% (4 de 21) experimentando resposta completa. As respostas foram geralmente consistentes em todos os subgrupos, incluindo idade, número de locais de doença, carga tumoral, metástases cerebrais, número de linhas anteriores de terapias, bloqueio PD-1 anterior, BRAFi anterior e MEKi anterior. Para todos os pacientes tratados, a mediana de sobrevida foi de 21,3 meses.
Os eventos adversos (EAs) associados ao regime TIL foram consistentes com aqueles observados em outros estudos de TILs aplicados em melanoma. A toxicidade foi geralmente autolimitada e consistente com Cy / Flu e altas doses de IL-2. Os EAs comuns (≥20%, qualquer grau) foram trombocitopenia (62%), pirexia (57%), calafrios (43%), neutropenia (29%), taquicardia (29%) e edema pulmonar (24%). “Todos os efeitos adversos foram manejáveis”, destacou Hawkins.
Pra os autores, a alta taxa de resposta observada nesta série excede a ORR de 41% estimada para TIL em melanoma cutâneo avançado (meta-análise de Dafni et al. Ann Oncol., 2019) e mostra a viabilidade da aplicação de uma nova abordagem de TIL autólogo não selecionado. Ensaio multicêntrico de Fase 2 está previsto para 2021.
Referência: Presentation Number: LB150 - Clinical Feasibility and Treatment Outcomes with Unselected Autologous Tumor Infiltrating Lymphocyte Therapy in Patients with Advanced Cutaneous Melanoma
