O uso de corticosteroides antes da infusão da terapia celular com axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel/ Yescarta®) tem o potencial de impactar o perfil de risco, como demonstram as coortes pivotais do ensaio ZUMA-1. Agora, a ASH 2021 apresenta análise apoiada por propensity score matching, demostrando que em ≥1 ano de acompanhamento, a intervenção profilática e precoce com corticosteroide e / ou tocilizumabe continuou a demonstrar perfil de segurança administrável, reduzindo a incidência e gravidade da síndrome de liberação de citocinas e eventos neurológicos em pacientes com linfoma de grandes células B (LBCL) refratário tratados com Axi-Cel.
ZUMA-1 é um estudo pivotal de Fase 1/2 com Axi-Cel em pacientes com LBCL recorrente ou refratário. Axi-Cel é uma terapia de células T do receptor de antígeno quimérico anti-CD19 autólogo (CAR). Resultados do estudo pivotal nas primeiras coortes de análise (C1 + 2; N = 101) mostram que as taxas de síndrome de liberação de citocinas (CRS) e eventos neurológicos (NEs) Grau ≥3 foram de 13% e 28%, respectivamente; na análise primária no 6º mês (C6), a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 82%, com 54% de resposta completa (Neelapu et al. NEJM. 2017). Em um seguimento mediano de 8,9 meses, pacientes da Coorte 6 (N = 40) não apresentaram eventos graves (Gr ≥3) de síndrome de liberação de citocinas, assim como foi baixa a taxa de eventos neurológicos Gr ≥3 (13%), em contraste com altas taxas de resposta (Oluwole et al. BJH. 2021).
Nesta análise exploratória, os pesquisadores compararam pacientes em C6 e em C1 + 2, utilizando propensity score matching após o equilíbrio para as principais características da doença de base (carga tumoral, pontuação IPI, número de linhas anteriores de quimioterapia, estágio da doença e nível de LDH).
Os pacientes elegíveis foram tratados com quimioterapia de condicionamento por 3 dias antes de uma única infusão de Axi-Cel. Os pacientes receberam dexametasona oral uma vez ao dia na dose de 10 mg, nos Dias 0 (antes da Axi-Cel), e nas Coortes 1 e 2. A análise considerou o uso de corticosteroides e / ou tocilizumabe para o gerenciamento de eventos adversos (EA), comparando a administração precoce vs C1 + 2. Os endpoints primários foram a incidência e gravidade de CRS e NEs. Outros endpoints incluíram resultados de eficácia e análises de biomarcadores. Para garantir a comparabilidade para pacientes em C6 e C1 + 2, uma análise PSM exploratória foi realizada após o equilíbrio para as principais características da doença de base (carga tumoral, pontuação IPI, número de linhas anteriores de quimioterapia, estágio da doença e nível de LDH).
Resultados
Em 16 de dezembro de 2020, o tempo médio de acompanhamento foi de 14,9 meses. Eventos adversos Gr ≥3 foram relatados em todos os 40 pacientes tratados e os mais comuns foram neutropenia (45%), contagem de neutrófilos diminuída (33%) e contagem de leucócitos diminuída (23%). Nenhum caso de CRS Gr ≥3 ocorreu. Eventos neuroendócrinos Gr ≥3 foram relatados em 15% dos pacientes. O tempo médio para o início da CRS e NE foi de 5 e 6 dias, respectivamente, após a infusão de Axi-Cel. Infecções de qualquer grau ocorreram em 50% dos pacientes, 20% de Gr ≥3.
Desde a análise de 6 meses, não foram observados novos casos de SRC. Quatro novos NEs relacionados ao tratamento com Axi-Cel ocorreram em 2 pacientes (1: Gr 2 alterações do estado mental e fenômenos semelhantes a convulsões, ambos no Dia 441; 2 pacientes t 2: Gr 1 demência [ocorreu no Dia 93, mas foi relatada tardiamente] e Gr 5 encefalopatia tóxica no Dia 369 [resultante de um evento de Gr 4 que começou no Dia 351]). Duas novas infecções de pneumonia Gr 2 e bronquite Gr 1 foram observadas, a última relacionada ao tratamento com Axi-Cel. Ocorreu uma morte devido à progressão da doença.
A ORR avaliada pelo investigador foi de 95%, com 80% de resposta completa. DOR, SLP e SG mediana não foram alcançados. As estimativas de Kaplan-Meier das taxas de DOR, SLP e SG em 12 meses foram de 60%, 63% e 82%, respectivamente. No corte de dados, 53% dos pacientes continuavam em resposta. Os níveis médios de pico de células CAR T foram comparativamente altos em pacientes com resposta contínua e recidiva (64 células / µL [n = 21] e 66 células / µL [n = 15], respectivamente) em 12 meses e consideravelmente mais baixos em não respondedores (18 células / µL [n = 2]).
Ao todo, 32 pacientes correspondentes em C6 e C1 + 2 foram identificados durante a análise de PSM; 8 pacientes de C6 não foram incluídos devido à indisponibilidade de pts correspondentes em C1 + 2. Nenhuma ocorrência de CRS Gr ≥3 foi observada em C6 vs 13% em pacientes em C1 + 2. A incidência de eventos neurológicos Gr ≥3 foi comparável em C6 e C1 + 2 (19% e 22%, respectivamente), com tempo médio de início de 12 dias em C6 versus 7 dias em C1 + 2. A ORR foi de 94% em ambas as coortes avaliadas (C6 e C1 + 2 correspondente), com 75% e 78% de taxa de resposta completa, respectivamente); 47% e 59% dos pacientes continuavam em resposta em 12 meses. A estimativa de Kaplan-Meier da taxa de SLP em 12 meses foi de 61% em C6 e C1 + 2 correspondente. Os níveis médios de pico de células T do CAR foram de 65 e 43 células / µL, respectivamente, em C6 e C1 + 2. Os níveis séricos de biomarcadores inflamatórios associados a eventos adversos relacionados ao tratamento com células T do CAR (IFN-γ, IL-2, GM-CSF e ferritina) foram menores em C6 vs C1 + 2. A dose cumulativa mediana de corticosteroide, incluindo profilaxia, foi de 1252 mg em C6 (n = 32) e 7418 mg em C1 + 2 (n = 6).
Em conclusão, com ≥1 ano de acompanhamento, a intervenção profilática e precoce com corticosteroide e / ou tocilizumabe continuou a demonstrar perfil de segurança administrável, com taxas de resposta altas e duráveis, o que foi corroborado pela análise de PSM. Embora menos pacientes em C1 + 2 tenham recebido corticosteroides após o pareamento, a dose cumulativa mediana de corticosteroides foi 4 vezes menor em C6 vs C1 + 2. “Esses achados sugerem que a estratégia de gerenciamento de C6 AE pode melhorar a segurança a longo prazo de Axi-Cel no tratamento de pacientes com linfoma de grandes células B (LBCL) refratário, sem comprometer a duração da resposta”, concluem os autores.
Referência: 2832 Prophylactic Corticosteroid Use with Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma (R/R LBCL): One-Year Follow-up of ZUMA-1 Cohort 6 (C6) - Olalekan O. Oluwole et al.
Program: Oral and Poster Abstracts
Session: 704. Cellular Immunotherapies: Clinical: Poster II
Hematology Disease Topics & Pathways:
Biological, Adults, Lymphomas, Non-Hodgkin Lymphoma, B Cell Lymphoma, Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Cell Therapies, Immune Mechanism, Diseases, Therapies, Lymphoid Malignancies, Biological Processes, Study Population
Sunday, December 12, 2021, 6:00 PM-8:00 PM
