Ensaio clínico destacado no ESMO GI 2022 em apresentação de Ryan Corcoran, da Harvard Medical School, mostrou resultados da combinação de spartalizumab, dabrafenibe e trametinibe em pacientes com câncer colorretal com mutação BRAFV600E, com dados de eficácia que superam controles históricos nessa população de pacientes.
Estudos pré-clínicos sugerem que direcionar a sinalização do BRAF em combinação com a inibição do checkpoint imune (ICI) pode aumentar a atividade no câncer colorretal (CCR) em pacientes com mutação BRAFV600E. Neste ensaio, foram inscritos pacientes com CCR com mutação BRAFV600E atendidos no Massachusetts General Hospital Cancer Center e no Dana-Farber Cancer Institute. Os participantes foram tratados com spartalizumab (PDR001) 400mg IV q28d, dabrafenibe 150mg PO BID e trametinibe 2mg PO diariamente.
O sequenciamento das amostras (scRNAseq) foi realizado na linha de base, considerando biópsias tumorais pré-tratamento e do dia 15, além de amostras pareadas e organoides derivados dos pacientes, a partir das biópsias da linha de base.
Resultados
A análise mostra que 37 de 40 pacientes com câncer colorretal BRAFV600E foram inscritos (5 MSI, 32MSS). Cinco tinham sido previamente tratados com inibidores de BRAF e/ou imunoterapia. A idade mediana foi de 63 anos (variação 35-87) e 20 (54%) eram do sexo feminino. O tratamento foi bem tolerado, com febre, erupção cutânea e diarreia entre os eventos adversos (EAs) mais frequentes. A taxa de resposta (ORR) foi de 27% (10/37), a taxa de controle da doença (DCR) foi de 70% e a sobrevida livre de progressão (SLP) de 5,5 meses, resultado que os autores comparam favoravelmente à ORR histórica de 12% e à SLP de 3,5 meses com dabrafenibe + trametinibe isoladamente no CRC BRAFV600E, bem como ao padrão atual aprovado pela FDA (encorafenibe mais cetuximabe), regime com ORR de 20% e SLP de 4,3 meses.
Os dados apresentados no ESMO GI 2022 revelam que 49% dos pacientes permaneceram em terapia por > 6 meses e um paciente com MSS permaneceu em terapia por mais de 2 anos, com redução de 100% pelo critério RECIST. Entre 28 pacientes com MSS sem tratamento prévio com inibidor de BRAF ou ICI, a taxa de resposta foi de 25% (7/28), o controle da doença de 75% e a SLP de 5,6 meses.
O sequenciamento de RNA (scRNAseq) de biópsias pareadas pré-tratamento e no dia 15 revelou aumento significativo na infiltração de células T e redução no número de células tumorais no dia 15 em pacientes com SLP> 6 meses, mas não em pacientes com até 6 meses de tratamento. No entanto, quando os organoides foram tratados com a inibição de BRAF/ERK, com potencial de suprimir efetivamente a sinalização MAPK em todos os modelos, foi observada indução significativa de programas imunológicos, independentemente da SLP.
“Espartalizumabe, dabrafenibe e trametinibe mostraram eficácia favorável em relação aos controles históricos em pacientes com CCR BRAFV600E, sugerindo o potencial de cooperação clínica entre terapias direcionadas ao BRAF e inibidores de checkpoint imune”, concluem os autores. A análise também destaca que o sequenciamento (scRNAseq) de biópsias tumorais pareadas identificou a indução da via intrínseca do tumor a programas imunológicos após a inibição da MAPK em pacientes com SLP>6 meses como mecanismo potencial subjacente à melhora da eficácia. A inibição de BRAF-MAPK mais eficaz em organoides derivados do paciente levou a maior indução de programas imunológicos em todos os modelos, sugerindo a viabilidade de futuros ensaios clínicos combinando ICI com regimes direcionados a BRAF.
Informações deste estudo clínico: NCT03668431.
Referência: SO-38 Clinical efficacy and single-cell analysis of combined BRAF, MEK, and PD-1 inhibition in BRAFV600E colorectal cancer patients - R. Corcoran et al.
