Resultados do ensaio clínico de Fase 3 NETTER-2 apresentados no ASCO GI 2024 demonstraram que o tratamento em primeira linha com o radioligante [177Lu]Lu-DOTA-TATE melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e as taxas de resposta objetiva em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos de alto grau, potencialmente estabelecendo um novo padrão de tratamento. “Este é o primeiro estudo de fase 3 a avaliar a terapia com radioligantes no cenário de primeira linha para qualquer tumor sólido metastático”, afirmaram os autores. A oncologista Rachel Riechelmann (foto) analisa os resultados.
A maioria dos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) está avançada no momento do diagnóstico. A incidência de (GEP-NETs) avançados bem diferenciados de grau 2 e 3 varia entre as regiões geográficas e os autores estimam que aproximadamente 20-30% de todos os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos podem ser classificados como graus 2 ou 3 avançados.
“Não existe um padrão de tratamento estabelecido para esses pacientes. As opções de primeira linha existentes para pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos bem diferenciados de alto grau 2 ou 3 são baseadas em diretrizes de consenso com poucas evidências de apoio. Até o momento, nenhum estudo randomizado de fase 3 investigou a estratégia de tratamento mais apropriada para (GEP-NETs) de alto grau, destacando a necessidade de dados mais robustos para orientar a tomada de decisão clínica. Este estudo mudará a prática”, observou Simron Singh (foto), primeiro autor do trabalho.
No estudo de Fase 3 NETTER-2 (NCT03972488), pacientes recém-diagnosticados (últimos 6 meses) com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avançados G2 ou G3 (Ki-67 ≥10% e ≤55%) positivos para receptor de somatostatina foram randomizados (2:1) para receber [177Lu]Lu -DOTA-TATE mais octreotida (braço de tratamento) ou octreotida isoladamente (braço controle). No braço de tratamento, os pacientes receberam 4 ciclos de [177Lu]Lu-DOTA-TATE mais 30 mg de octreotida de liberação prolongada em intervalos de 8 semanas. No braço controle, os pacientes receberam 60 mg de octreotida de ação prolongada a cada 4 semanas.
Os pacientes tinham idade média de 61 anos; 53,5% eram do sexo masculino e 46,5% do feminino; e 73,0% dos pacientes eram brancos, 15,0% asiáticos e 11,9% eram de outras raças; e foram estratificados por grau (grau 2 ou grau 3) e origem do tumor (pâncreas vs. outro). O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada centralmente usando RECIST 1.1. A taxa de resposta objetiva (ORR), um endpoint secundário importante, foi testada hierarquicamente após SLP.
Resultados
No geral, 226 pacientes foram randomizados para os braços 177Lu-DOTATATE (n = 151) ou controle (n = 75). A maioria dos tumores teve origem no pâncreas (54,4%) ou no intestino delgado (29,2%); Tumores G3 foram relatados em 35,0% dos pacientes. A dose cumulativa mediana de 177Lu-DOTATATE foi de 29,2 GBq, com 87,8% dos pacientes recebendo todas as 4 doses.
A mediana de SLP (95% CI) foi significativamente prolongada em aproximadamente 14,3 meses, de 8,5 meses (7,7, 13,8) no braço controle para 22,8 meses (19,4, não estimável) no braço 177Lu-DOTATATE; taxa de risco estratificada 0,276 (95% CI: 0,182; 0,418; p < 0,0001).
A taxa de resposta global (ORR) foi significativamente maior no braço 177Lu-DOTATATE (43,0%) versus o braço controle (9,3%); razão de chances estratificada 7,81 (95% CI: 3,32; 18,4; p < 0,0001). Os resultados de SLP e ORR foram consistentes em todos os subgrupos demográficos e prognósticos pré-especificados. Os pacientes no braço de tratamento tiveram uma redução de 72,4% no risco de progressão da doença.
No braço de tratamento, os eventos adversos incluíram leucopenia grau 3/4, anemia e trombocitopenia, cada um afetando menos de três pacientes. Além disso, foi relatado um caso de síndrome mielodisplásica.
Em síntese, 177Lu-DOTATATE prolongou significativamente a SLP e demonstrou uma ORR clinicamente significativa, em comparação com altas doses de octreotida de liberação prolongada, em pacientes com GEP-NET avançado G2 e G3 recém-diagnosticados. A segurança estava de acordo com o perfil estabelecido de 177Lu-DOTATATE.
“Nosso estudo mostrou uma sobrevida livre de progressão significativa e taxas de resposta sem precedentes, oferecendo uma opção nova e segura em um cenário sem padrão de tratamento estabelecido”, concluíram os autores.
Para a oncologista Rachel Riechelmann, é necessário maior seguimento para avaliação da segurança, pois radiofármacos aumentam o risco para síndrome mielodisplasica/leucemia, especialmente porque muitos pacientes com doença G2/3 de pâncreas recebem terapia com alquilantes. "Não sabemos qual efeito de combinar Lut177 com octreotide ou se Lut177 isolado seria suficiente. Além disso, octreotide 60mg/mês não é um tratamento adequado para o grupo controle de G3. Muitos desses casos poderiam ter recebido quimioterapia com Captem", acrescenta a especialista.
O estudo NETTER-2 continuará a coletar dados adicionais de segurança e sobrevida global para um acompanhamento de longo prazo de três anos. Os pacientes no estudo também têm a opção de participar de uma fase opcional de cruzamento ou retratamento após apresentarem progressão da doença, sujeito ao atendimento de critérios específicos do protocolo.
O estudo foi financiado pela Advanced Accelerator Applications, uma empresa da Novartis.
Referência: Abstract 435446: [177Lu]Lu-DOTA-TATE in newly diagnosed patients with advanced grade 2 and grade 3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Primary analysis of the phase 3 randomized NETTER-2 study.
