O RECIST Working Group, responsável pela definição dos tradicionais Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), propôs uma nova sistemática para avaliar a resposta aos agentes imuno-oncológicos. Os novos critérios, denominados de iRECIST, acabam de ser publicados na edição de março do Lancet Oncology, em artigo de Lesley Seymour e colegas. Quem comenta as novas diretrizes do iRECIST é André Marcio Murad (foto), coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor Clínico da Personal: Oncologia de Precisão e Personalizada, em Belo Horizonte.
Tradicionalmente, as respostas dos pacientes aos tratamentos contra o câncer são avaliadas utilizando-se dois conjuntos de critérios: os Critérios da OMS e os Critérios de Avaliação da Resposta de Tumores Sólidos (RECIST).
Entretanto, vários investigadores observaram que tais critérios não eram apropriados para a avaliação de resposta tumoral quando se utilizavam como terapêutica drogas imunoterápicas, como os anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 e os anti-PD-1 e anti-PD-L1.
As diferenças fundamentais verificadas foram: 1) o tempo para a resposta tumoral pode ser mais longo; 2) a resposta pode ocorrer após uma pseudo-progressão tumoral inicial; 3) a interrupção do tratamento pode ser inadequada em caso de doença progressiva (DP), a menos que a DP seja confirmada após pelo menos 4 semanas; 4) a DP clinicamente insignificante, como pequenas lesões novas na presença de outras lesões responsivas, não deve ser considerada e 5) a doença estável pode eventualmente representar atividade antitumoral. Por isso, foram propostos critérios diferenciados para a avaliação de resposta tumoral de pacientes tratados com drogas imuno-oncológicas.
Os Critérios de Resposta Tumoral Imuno-Relacionada (irRC) foram publicados pela primeira vez em 2009 por Wolchok et al. Em geral, o irRC baseia-se em três princípios fundamentais: 1) volume tumoral: deprecia a importância de cada lesão-alvo em favor de toda a "quantidade" de doença; 2) confirmação: qualquer resposta, diferente de doença estável, deve ser confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação; e 3) novas lesões: não representam necessariamente uma DP. Devem ser incluídas no volume tumoral total e sua importância é subordinada à confirmação posterior.
A pseudo-progressão, embora rara em tumores epiteliais e mais comumente observada no tratamento do melanoma (pode ocorrer em até 10 a 15% dos casos), representa uma situação de risco, pois pode determinar a interrupção indevida do tratamento imuno-oncológico. Deve-se ressaltar que, entre os pacientes nos quais se observa uma pseudo-progressão precoce, muitos mostrarão mais tarde respostas tumorais objetivas.
Três hipóteses tentam explicar a pseudo-progressão: 1. acúmulo dos linfócitos T citotóxicos (CTLs) no tumor após o tratamento; 2. aumento do número de células inflamatórias e formação de edema no meio tumoral, que pode ser induzido por CTLs ativados contra as células tumorais, o que por sua vez pode induzir um aumento transitório da massa tumoral, resultando em pseudo-progressão; 3. tumor de crescimento rápido, que pode aumentar a sua massa até uma clara progressão durante o intervalo entre o início do tratamento e o efeito biológico da medicação, o que significa uma progressão transitória, e não propriamente uma pseudo-progressão.
Estas três hipóteses também se aplicam ao desenvolvimento de novas lesões durante a fase inicial do tratamento, o que explica o porquê dos critérios clássicos do RECIST não serem adequados para a avaliação de resposta tumoral aos agentes imuno-oncológicos. De acordo com os critérios irRC podemos observar:
- IrCR: Desaparecimento completo de todas as lesões (mensuráveis ou não, sem novas lesões e confirmação por uma repetição consecutiva de avaliação não inferior a 4 semanas a partir da primeira data documentada;
- IrPR: diminuição da carga tumoral > 50% em relação à linha de base confirmada por repetição da avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas mais tarde;
- IrSD: não cumpre os critérios para irCR ou irPR na ausência de PD;
- irPD: aumento da carga tumoral > 25% em relação ao nadir (carga tumoral mínima registada) confirmada pela repetição da avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas mais tarde.
iRECIST
Embora considerado um grande avanço na padronização dos critérios de resposta tumoral aos agentes imuno-oncológicos, o irRC apresenta alguns pontos passíveis de críticas, como por exemplo, a necessidade da mensuração bidimensional das lesões, além da não inclusão das medidas das novas lesões-alvo na avaliação da progressão tumoral. Por isso, um grupo de trabalho formado por especialistas e coordenado por Lesley Seymour denominado RECIST WORKING GROUP propôs uma nova sistemática de avaliação de resposta aos agentes imuno-oncológicos que foi denominada iRECIST. Este trabalho foi recentemente publicado na revista The Lancet Oncology (iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Volume 18, No. 3, e143–e152, March 2017).
O iRECIST é baseado no RECIST 1.1. As respostas no sistema iRECIST têm um prefixo de "i" (ou seja, imuno-resposta completa ou parcial (iCR, iPR)) e progressão como não confirmada e confirmada (iUPD, iCPD), a fim de diferenciá-las de respostas do RECIST 1.1.
Uma nomenclatura semelhante é utilizada para a doença estável (iSD). As novas lesões são avaliadas e subcategorizadas naquelas que se qualificam como lesões alvo (“New Lesion Target”, NLT), e todas as outras são referidas como “non-target” (NL não-alvo, NLNT), enquanto a melhor resposta global permanece inalterada.
O iRECIST define a iUPD com base nos princípios RECIST 1.1; No entanto a iUPD requer confirmação. A confirmação baseia-se na observação de um outro aumento do tamanho (ou do número de novas lesões) na categoria de lesão (alvo, não-alvo) onde a progressão foi identificada pela primeira vez ou progressão (definida pelo RECIST 1.1) nas categorias de lesões que não haviam previamente cumprido critérios de progressão do RECIST 1.1.
Se não houver alteração no tamanho/extensão do tumor a partir da iUPD, então a resposta “tempo-ponto” (TPR) seria novamente iUPD. Esta abordagem permite que respostas atípicas, tais como respostas retardadas que ocorrem após uma pseudo-progressão, sejam identificadas, compreendidas e melhor caracterizadas.
Autor:André Márcio Murad, Professor Adjunto-Doutor Coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor Clínico da Personal: Oncologia de Precisão e Personalizada de Belo Horizonte, MG
