A necessidade de identificar um marcador de resposta aos inibidores de checkpoint é uma necessidade presente. Estudo publicado no Lancet Oncology traz novos dados para compreender o mecanismo de resposta à imunoterapia. Confira a análise do oncologista André Marcio Murad (foto), Coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor Clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada de Belo Horizonte (MG).
Por André Marcio Murad*,
Nesta edição de The Lancet Oncology, Samra Turaljic e colaboradores publicaram um estudo de altíssima relevância, o qual analisou os dados do sequenciamento completo do exoma tumoral de 5.777 pacientes portadores de 19 tipos de tumores sólidos. Nesta série, a presença de mutações do tipo "frameshift indels" (mutações com mudança na matriz de leitura do tipo inserção ou deleção) foi fortemente associada à presença de maior quantidade de neoantígenos tumorais do que as mutações não sinônimas do tipo variante de nucleotídeo único (nsSNV). Quando os diversos subtipos de tumores foram comparados, o carcinoma de células renais foi o que apresentou maior prevalência de mutações "frameshift indels" (mais que o dobro dos demais tumores). Isso resultou em um maior estímulo do sistema de apresentação de antígenos, com consequente maior ativação dos linfócitos T, a qual foi quantificada pela expressão de linfócitos com positividade para CD-8 (fenótipo imunogênico).
Vários estudos demonstram que tumores com elevada carga mutacional, tais como os melanomas, os carcinomas de pulmão de células não pequenas e os tumores sólidos com instabilidade de microssatélites (MSI-H) são bastante imunogênicos devido à sua instabilidade genômica, o que os torna particularmente sensíveis à terapia imunológica com anticorpos inibidores de pontos de checagem (anti-PD-1 ou anti-PD-L1). Entretanto, não tínhamos até este presente estudo a explicação de como um tumor como o de células renais, que possui baixíssima carga mutacional, responderia bem ao tratamento com imunoterapia anti-PD-1, como foi observado em ensaios recentes. Agora, com os resultados apresentados por este estudo, fica claro que a razão é pela enorme quantidade de mutações indel encontradas. Essas mutações levam à formação de uma elevada carga de neoantígenos tumorais, resultando em uma melhor apresentação das células neoplásicas ao sistema imune, o que por sua vez resulta em maior taxa de necroptose (morte celular tumoral pelos linfócitos T citotóxicos). Portanto, agora sabemos que não só a elevada carga mutacional faz de um tumor candidato à terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1, mas também o tipo de mutação encontrada, sendo que as do tipo indel sabidamente são mais imunogências, levando à formação de uma grande quantidade de neoantígenos.
As mutações por inserção ou deleção de nucleotídeos ocorrem quando um ou dois pares de base são inseridos ou deletados de uma sequência gênica codificadora de proteína. Este tipo de mutação é denominado indel e inevitavelmente altera toda a matriz de leitura (frameshift) gênica, uma vez que a mesma se faz de forma sequencial, de três em três bases, sem pontos nem vírgulas, a partir do início (AUG) até o sinal de parada (UAA ou UAG ou UGA).
A necessidade de identificar um marcador preditivo de resposta aos inibidores de pontos de checagem no carcinoma metastático de células renais nunca foi tão premente. O inibidor de PD-1 nivolumabe foi aprovado pelo FDA para pacientes com carcinoma de células renais que receberam terapia prévia anti-VEGF, mas não é a única escolha neste cenário. O inibidor de multiquinase cabozantinibe e a combinação de lenvatinibe e everolimo também são opções aprovadas nos EUA para este subgrupo de pacientes, não existindo atualmente um consenso sobre qual regime deva ser o escolhido. Os esforços para se desenvolverem biomarcadores preditivos devem ser empreendidos, uma vez que, por exemplo, a expressão de PD-L1 pela imunoistoquímica mostrou ter um papel prognóstico, mas não previu a resposta ao nivolumabe no estudo de fase III que levou à aprovação do medicamento pelo FDA, no qual o nivolumabe foi comparado ao everolimo.
Embora os resultados do estudo sejam intrigantes e desafiadores, cabe ressaltar que esta aparente correlação necessita ser confirmada em estudo prospectivo, no qual pacientes com câncer renal metastático sejam tratados com terapia anti-PD-1 e um ganho efetivo de sobrevida global seja demonstrado para os pacientes cujos tumores expressaram elevados índices de mutações "frameshift indel". Também merece um comentário final a necessidade de validação, sistematização e padronização do sequenciamento empregado, bem como a lembrança dos elevados custos deste tipo de tecnologia e seu acesso restrito, devido ao baixo número de laboratórios de genética que disponibilizam atualmente este exame.
* André Marcio Murad é Coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor Clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada de Belo Horizonte.
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