A prestigiada revista Science considerou estudos com microbioma entre os avanços do ano, nas edições de 2011 e 2013. Hoje, o entusiasmo é ainda maior e começa a ter impacto na pesquisa e no tratamento do câncer, indicando que esse universo invisível está cada vez mais em pauta no contexto da oncologia.Agora, estudos corroboram o papel do microbioma intestinal também na resposta aos inibidores de checkpoint imune. Afinal, quais as interações entre o microbioma e os novos tratamentos que atuam no sistema imune? Como essa extensa população - nada menos que 30 trilhões de bactérias por humano – interfere com a eficácia e segurança dos modernos imuno-oncológicos? Confira.
Evidências recentes mostraram que bactérias intestinais estão intimamente ligadas aos efeitos de várias quimioterapias (5-fluorouracil, ciclofosfamida, irinotecano, oxaliplatina, gemcitabina, metotrexato). Agora, estudos corroboram o papel do microbioma intestinal também na resposta ao tratamento com inibidores de checkpoint imune. Afinal, quais as interações entre o microbioma e os novos tratamentos que atuam no sistema imune? Como essa extensa população - nada menos que 30 trilhões de bactérias por humano – interfere com a eficácia e segurança dos modernos imuno-oncológicos?
Em 2015, Laurence Zitvogel e colegas assinaram uma das primeiras publicações avaliando a relação entre a microbiota intestinal e a moderna imunoterapia, aqui o anti CTLA-4 ipilimumabe, em modelos animais criados sob condições livres de patógenos e livres de germes. O estudo mostrou que a eficácia do anti-CTLA-4 foi prejudicada pela ausência de bactérias intestinais, mas foi significativamente maior depois da colonização com três espécies de bactérias - duas da ordem Bacteroidales (Bacteroidetes phylum) e uma da ordem Burkholderiales (Proteobacteria phylum). “Compensar os pacientes com Bacteroides spp recombinantes ou transplante de microbioma fecal pode melhorar a resposta imune antitumoral”, sugeriram os autores.
A nutróloga carioca Vânia Assaly lembra que a microbiota intestinal está envolvida em cerca de 20% de todos os casos de câncer. “A microbiota pode influenciar o câncer, aumentando ou diminuindo o risco para o desenvolvimento e progressão da doença. Isso acontece por três mecanismos de ação: alterar o balanço de morte celular ou proliferação celular do hospedeiro, alterar a função imunológica e por influenciar o metabolismo do hospedeiro a produzir substâncias a partir da ingestão alimentar e de medicamentos”, esclarece.
Esse conjunto de alterações ajuda a explicar porque parcela significativa de pacientes não responde aos inibidores de checkpoint imune, enquanto outros simplesmente apresentam resultados sem precedentes, com respostas duradouras. É o que apontam Audrey Humphries e Adil Daud em trabalho publicado em abril de 2018, mostrando resultados e implicações das pesquisas recentes sobre a relação entre a microbiota intestinal, o sistema imunológico e as terapias com inibidores de checkpoint imune anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PD-L1.
Os resultados são animadores e sinalizam um campo emergente para a pesquisa e desenvolvimento, incluindo intervenções que podem fomentar de probióticos a implantes fecais. Apesar dos avanços, sobram dúvidas que precisam ser respondidas antes de levar para a prática os resultados de pesquisa. “Nossa revisão da literatura, embora encorajadora, revela várias inconsistências nos resultados de publicações recentes”, sinalizam Humphries e Daud. “A relação entre as bactérias comensais do intestino e o sistema imunológico apenas começou a ser apreciada e permanece pouco compreendida. Pesquisas prospectivas para entender as propriedades funcionais de diferentes espécies de microbiomas intestinais e os mecanismos pelos quais certas comunidades comensais interagem com o sistema imune vão permitir caracterizar, medir e manipular a microbiota humana para melhorar a resposta do paciente ao sistema imune”, projetam.
Perspectivas
Estudo publicado na Cancer Discovery demonstrou que a eliminação de determinadas cepas de bactérias diminuiu a progressão do câncer de pâncreas, reverteu a imunossupressão e regulou a expressão do checkpoint imune PD-1, com impacto na eficácia do tratamento com imunoterapia. Através do uso de antibióticos, os pesquisadores mostraram que eliminar certos grupos de bactérias retardou a progressão da doença e reduziu a carga tumoral em cerca de 50%. “A descoberta do microbioma alterado no câncer de pâncreas, e mais ainda, melhorar a resposta aos imuno-oncológicos com a eliminação deste microbioma por antibioticoterapia descortina uma nova perspectiva no tratamento do câncer”, afirma Dan Waitzberg, professor associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), diretor do GANEP Nutrição Humana e diretor cientifico da Bioma4me.
O estudo demonstrou que a presença de bactérias foi significativamente maior em amostras de tumores de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático em comparação com tecidos de indivíduos sem a doença. Entre as cepas mais abundantes nos tumores de pâncreas estão proteobacterias, bacteroidetes e firmicutes. “Aparentemente, a já conhecida associação entre doença maligna e disbiose intestinal pode, de alguma forma, beneficiar a célula maligna em termos de maior progressão tumoral e/ou resistência ao tratamento oncológico”, observa Waitzberg. Ele acrescenta que a maior presença de proteobacterias, bacteroidetes e firmicutes no microbioma fecal poderá, em breve, ser um biomarcador de risco para o câncer de pâncreas e justificar o sequenciamento genético do microbioma fecal.
Referências:
1 - Vetizou, M., Pitt, J. M., Daillere, R., Lepage, P., Waldschmitt, N., Flament, C., … Zitvogel, L. (2015). Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science, 350(6264), 1079–1084. doi:10.1126/science.aad1329
2 - Humphries, A., & Daud, A. (2018). The gut microbiota and immune checkpoint inhibitors. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 1–5. doi:10.1080/21645515.2018.1442970
3 - Pushalkar, S., Hundeyin, M., Daley, D., Zambirinis, C. P., Kurz, E., Mishra, A., … Miller, G. (2018). The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discovery, 8(4), 403–416. doi:10.1158/2159-8290.cd-17-1134
4 - De Martel, C., Ferlay, J., Franceschi, S., Vignat, J., Bray, F., Forman, D., & Plummer, M. (2012). Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. The Lancet Oncology, 13(6), 607–615. doi:10.1016/s1470-2045(12)70137-7
Probiótico controla diarreia induzida por quimioterapia
Estudo liderado pelo indiano Atul Sharma, professor de Oncologia do Instituto de Ciências Médicas da Índia, em Nova Delhi, discutiu o papel de altas doses de probióticos na diarreia induzida por quimioterapia. Os resultados foram apresentados na ESMO2018, em um dos destaques do programa científico. "Este é provavelmente o primeiro grande estudo randomizado controlado por placebo a avaliar um probiótico no controle da diarreia induzida por quimioterapia”, disse Sharma.
A quimioterapia altera a microbiota intestinal e a diarreia induzida por quimioterapia é um efeito colateral conhecido. Neste estudo randomizado, duplo-cego, os pesquisadores avaliaram a eficácia de um probiótico na diarreia induzida por quimioterapia durante tratamento com fluoropirimidinas e / ou baseado em irinotecano.
O probiótico concentrou 900 bilhões de unidades formadoras de colônia (UFC) a partir da combinação de quatro cepas de lactobacillus, três de bifidobactérias e uma cepa de termófilos de Streptococcus. Os pacientes foram randomizados para receber uma dose do probiótico duas vezes ao dia (n = 145) ou placebo duas vezes ao dia (n = 146), intervenção iniciada 14 dias antes da quimioterapia e mantida por duas semanas após o terceiro ciclo de quimioterapia. O endpoint primário foi a incidência de diarreia grau 3 e grau 4. A análise do VEGF sérico e da clusterina e da calprotectina fecal também foi planejada.
A incidência de episódios de diarreia de grau 3 foi de 8,0% para pacientes que receberam probióticos e de 4,1% para o braço placebo (p = 0,088); a incidência de episódios de diarreia grau 4 foi de 2,0% e 0%, respectivamente (p = 0,050). Para todos os graus de diarreia, houve 199 e 220 episódios nos grupos probiótico e placebo, respectivamente (p = 0,019). A análise do fator de crescimento endotelial vascular sérico (VEGF), clusterina e calprotectina fecal mostrou que os níveis foram reduzidos em pacientes que tomaram o probiótico
Embora não tenha atingido significância estatística, o uso de probiótico ajudou a reduzir a incidência de todos os graus de diarreia, além de reduzir os níveis de marcadores inflamatórios. Esses dados sugerem que os probióticos podem ser uma abordagem simples na redução da diarreia induzida por quimioterapia, mas não há nada ainda para levar para a prática. Como probióticos são microorganismos vivos, há risco potencial de infecção iatrogênica em pacientes com câncer imunocomprometidos e dados de segurança são aguardados para determinar o futuro papel de probióticos na prevenção de diarreia induzida por quimioterapia.
Pesquisas
Para ampliar a compreensão do papel do microbioma no tratamento do câncer, instituições de excelência reforçam pesquisas, em diferentes frentes. Entre as inovações estão os estudos com uma nova abordagem, a Microbial Ecosystem Therapeutics (MET), hoje uma das linhas de investigação da University Health Network, em Toronto. O estudo canadense avalia a segurança, tolerabilidade e relações do enxerto de cepas MET-4 administradas em combinação com inibidores de checkpoint imune (ICI). “Microbial Ecosystem Therapeutics (MET) é uma nova abordagem de tratamento desenvolvida como alternativa ao transplante fecal. O MET consiste em uma mistura definida de culturas vivas de bactérias intestinais isoladas de uma amostra de fezes de um doador saudável”, descreve o estudo. O objetivo é avaliar uma coorte de 50 pacientes com tumores sólidos tratados com ICI.
Outra linha de pesquisa tem apoio do National Cancer Institute dos EUA, agora com foco no carcinoma hepatocelular (CHC). A análise considera pacientes com CHC submetidos à ressecção de tumores primários do fígado no Mount Sinai Medical Center e avalia a interação de tumores, resposta imune e microbiota intestinal (NCT02599909).
A Universidade de Chicago está à frente de estudo de Fase II para determinar se a modulação da microbiota intestinal com o agente experimental EDP1503 administrado por via oral aumentará a resposta ao tratamento padrão de imunoterapia (pembrolizumabe) em participantes com melanoma avançado (NCT03595683).
A Mayo Clinic é uma das inúmeras instituições a avaliar o uso de probióticos. Uma das linhas de pesquisa é em pacientes com câncer de mama ressecável, com tumores ≥1.0 cm, estádio clínico I-III, com o objetivo de investigar como os probióticos afetam o sistema imunológico (NCT03358511).
Estudos brasileiros também estão inscritos na Clinical Trials com foco na pesquisa de microbioma. É o caso da Universidade Federal de Minas Gerais que avalia o impacto da administração de probióticos na mucosa intestinal de pacientes submetidos à ressecção colônica, analisando o perfil de citocinas por PCR quantitativo em tempo real. A hipótese é de que os pacientes que usam probiótico no pré-operatório, com suplementação de Saccharomyces boulardii, fornecem um perfil de citocinas menos inflamatório do que aqueles do grupo controle. O estudo tem como investigadora principal a médica Maria Isabel Toulson Davisson Correia (NCT01895530).
Referência:
1 1682O_PR - Final results of a phase II/III, randomized, double blind, placebo-controlled study to investigate the efficacy of a high potency multistrain probiotic, on chemotherapy induced diarrhea in cancer patients receiving fluropyrimidines and/or irinotecan based therapy
