Em 2019, diversos estudos impactaram a compreensão das neoplasias ginecológicas e suas conduções clínicas. Confira a análise do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG) sobre os destaques do ano na oncoginecologia.
Por Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG)
Alguns trabalhos sedimentaram novas terapias alvo, como no caso dos inibidores de PARP (iPARP) na primeira linha do câncer de ovário, e outros questionaram práticas adotadas de forma rotineira, como a citorredução secundária no câncer epitelial de ovário com recidiva platino sensível.
Em câncer de endométrio, a combinação de imunoterapia (pembrolizumabe) com lenvatinibe se mostrou benéfica em pacientes com doença avançada, independente do status de instabilidade de microssatélite (IMS). E, em câncer do colo do útero, na doença avançada, a combinação de imunoterápicos se mostrou especialmente promissora.
Ovário
Três estudos com importantes implicações para a prática clínica foram recentemente apresentados na ESMO 19, tendo em comum o fato de serem estudos de fase III que avaliaram o uso de iPARP em pacientes com câncer de ovário de alto grau tipo seroso e/ou endometrioide após quimioterapia de primeira linha, independente da mutação em BRCA.
O estudo PRIMA avaliou o uso do inibidor de PARP niraparib em pacientes com câncer de ovário seroso avançado (estágio III com doença residual ou estágio IV) recém diagnosticado. O estudo mostrou um ganho muito significativo em sobrevida livre de progressão: o ganho na população de intenção de tratamento foi de aproximadamente cinco meses (hazard ratio 0,6), e o ganho na população com dRH foi de cerca de um ano (hazard ratio 0,4). O estudo PRIMA foi o único dos três estudos que demonstrou benefício, menor, porém estatisticamente significativo, também na população proficiente em RH.
O estudo PAOLA-1 é o primeiro de fase III a examinar a eficácia e a segurança de um inibidor PARP, no caso o olaparibe, associado ao bevacizumabe, que é um inibidor de angiogênese, em pacientes com CEO, estágios III e IV, com e sem mutação BRCA. Os resultados mostraram que a combinação, comparada ao uso de bevacizumabe isolado, aumentou a sobrevida livre de progressão de maneira significativa. O ganho foi de aproximadamente 12 meses na população com dRH (hazard ratio 0,4), e de cerca seis meses na população de intenção de tratamento – proficientes e deficientes em RH (hazard ratio 0,6). Temos a resposta de que nas pacientes com dRH a combinação de bevacizumab com inibidor de PARP é segura e melhor que bevacizumabe isolado , mas a magnitude do benefício do sinergismo não fica clara sem um braço com inibidor de PARP utilizado isoladamente, aos moldes do estudo SOLO1. A população do estudo PAOLA é menos selecionada que a do estudo PRIMA, pois, neste último as pacientes estágio III precisavam ter doença residual pós cirurgia para serem incluídas e precisavam ter respondido a platina pós, um teste de sensibilidade indireto para benefício de iPARP”.
Já no estudo VELIA, foi avaliada a combinação de quimioterapia com o inibidor de PARP veliparib, seguida ou não de manutenção com veliparibe. Uma particularidade do estudo foi a randomização em três braços: quimioterapia em associação com placebo nas fases de tratamento e manutenção; quimioterapia com veliparib e manutenção com placebo; e quimioterapia em associação com veliparib e manutenção com veliparibe. A combinação durante a quimioterapia seguida de manutenção apresentou resultados positivos tanto para a população com dRH, com sobrevida livre de progressão , quanto na população BRCA mutada, com benefícios aproximados de cerca de 12 meses para os dois grupos.
Em resumo, nos três estudos, vimos que a utilização do inibidor de PARP em primeira linha traz benefícios e isso consolida dados que já tínhamos do estudo SOLO 1, que também mostrou um grande impacto na sobrevida livre de progressão.
Em pacientes com doença recidivada, foi apresentada a atualização do estudo de fase III GOG 213. O estudo foi desenhado com o objetivo de responder a duas perguntas: o papel de bevacizumabe associado a quimioterapia no câncer de ovário recidivado e o da citorredução secundária neste contexto clínico. A nova publicação do estudo reportou os resultados da exploração da cirurgia na recidiva, não tendo sido demonstrado ganho na SG com a citorredução secundária. Da coorte total, 485 pacientes foram randomizadas para receber ou não cirurgia na recidiva. A SG foi de 50,6 versus 64,7 meses (HR para morte=1,29; IC de 95%: 0,92-1,78) e SLP de 18,9 versus 16,2 meses (HR=0,82; IC de 95%: 0,66-1,01) para os braços de cirurgia e seguimento, respectivamente. No entanto, em análise ad hoc, o subgrupo de pacientes que teve ressecção completa (151 mulheres) apresentou SG e SLP superiores à do subgrupo com doença residual após tentativa de cirurgia (89 pacientes): 56 x 37,8 meses (HR=0,61; IC de 95%: 0,40-0,93) e 22,4 x 13,1 meses (HR=0,51; IC de 95%: 0,36-0,71). No entanto, quando se comparou o grupo sem doença residual com o grupo daquelas que não foram submetidas a cirurgia (245 pacientes), não se observou ganho de SG: 56 x 64,7 meses (HR 1,03; IC: 0,74-1,46), mas, foi mantido benefício em SLP 22,4 x 16,2 meses (HR=062; IC de 95%: 048-0,80). A ausência de critérios de seleção para cirurgia e o número alto de pacientes submetidas à QT com bevacizumabe no pós-operatório (84%) podem ter influenciado os resultados.
Endométrio
O PORTEC 3 avaliou a o papel da quimiorradioterapia versus radioterapia isolada no tratamento adjuvante das pacientes com câncer de endométrio de alto risco (estágio FIGO I-III). Na atualização deste estudo publicada na Lancet Oncology, agora com um follow-up médio de 72,6 meses (IQR 59,9-85,6), a sobrevida global (OS) em 5 anos foi de 81,4% (95% IC 77,2 - 85,8) no grupo das pacientes que receberam quimiorradioterapia versus 76,1 % (71,6 – 80,9) no grupo de radioterapia isolada (hazard ratio ajustada [HR] 0,70 [95% IC 0,51-0,97], p = 0,034). A sobrevida livre de falha (FFS) foi de 76,5% no braço quimiorradioterapia (95% IC 71,5 - 80,7) versus 69,1% (63,8 - 73,8; HR 0,70 [0,52- 0,94], p = 0 016) no braço de radioterapia isolada. Em análise de subgrupo não pré-planejada, as pacientes em estágio III foram as que se mais beneficiaram do tratamento combinado tanto em OS (78,5% versus 68,5%, p=0,043), quanto em FFS (70,9% versus 58,4, p=0,011). O mesmo foi evidenciado nas pacientes com subtipo seroso (OS 71,4% versus 52,8% p=0,037; FFS 59,7% versus 47,9%, p=0,008). Na ESMO 2019, Creutzberg et al apresentaram dados retrospectivos do PORTEC3 estratificando as pacientes pelo perfil molecular. Nesta apresentação, apenas as pacientes do subgrupo molecular de alto números de cópias (p53 mutado) apresentaram benefício da adição de quimioterapia à radioterapia externa (sobrevida livre de recaída em 5 anos de 61% vs 37% (p=0.015). Outro dado importante reportado neste estudo foi a excelente sobrevida apresentada pelas pacientes com mutação no gene POLE, independente do braço randomizado (apenas uma paciente apresentou recaída).
Já no cenário paliativo, foi publicado o estudo de fase II com lenvatinibe associado a pembrolizumabe, também na Lancet Oncology, posteriormente atualizado na ESMO 19. Neste estudo, pacientes com câncer de endométrio metastático previamente tratadas com quimioterapia (£ 2 quimioterapias) receberam lenvatinibe (20mg/dia) associado a pembrolizumabe (200 mg a cada 3 semanas). O endpoint primário foi a taxa de resposta em 24 semanas, sendo taxa de resposta global, duração de resposta, sobrevida livre de progressão (PFS) e OS, endpoints secundários. Com um seguimento mediano de 18 meses e 108 pacientes incluídas (32% de seroso, 70% grau 3, 13% com MSI e 47% >1 linha de quimioterapia), a taxa de reposta em 24 semanas foi de 38%, duração de reposta de 21,2 meses, PFS de 7,4 meses e a OS de 16,7 meses. Com estes resultados esta combinação recebeu aprovação conjunta nos EUA, Canadá e Austrália e o estudo de fase III da combinação versus quimioterapia está em fase final de recrutamento de pacientes.
Colo uterino
Na ESMO19 também foram apresentados resultados promissores para pacientes com câncer do colo do útero avançado, as análises do Checkmate 358 (nivolumabe associado a ipilimumabe) na coorte de pacientes com câncer de colo uterino metastático ou recidivado com duas ou menos linhas prévias de tratamento sistêmico. Foram avaliadas duas doses da combinação: nivolumabe 3 mg/kg + ipilimumabe 1 mg/kg (Nivo3/Ipi1) ou nivolumabe 1mg/kg + ipilimumabe 3mg/kg (Nivo1/Ipi3). Cerca de 2/3 das pacientes apresentavam positividade para PDL1, e 40-50% não tinham recebido tratamento sistêmico prévio. A taxa de resposta variou de 23,1 (com tratamento prévio) a 31,6% (sem tratamento prévio) para Nivo3/Ipi1, e 36,4 (sem tratamento prévio) a 45,8% (com tratamento prévio) para Nivo1/Ipi3. Importante notar que as respostas foram independentes da expressão de PDL1. Outro dado relevante deste trabalho foi a alta sobrevida em 12 meses para as pacientes previamente tratadas quando comparado aos controles históricos.
