A eficácia e segurança de acalabrutinibe em pacientes com linfoma de células do manto (MCL) recidivado/refratário (R/R) foi demonstrada em um estudo de Fase II de braço único (ACE-LY-004; NCT02213926) após um acompanhamento médio de 26 meses (Wang M, et al. Leukemia. 2019; 33: 2762-6). Agora, resultados após um ano adicional de acompanhamento apresentados no ASH 2020 suportam o uso a longo prazo de acalabrutinibe nesses pacientes.
No estudo, foram incluídos adultos com MCL e ECOG PS ≤2 que tiveram recidiva ou foram refratários a 1–5 terapias anteriores, não tiveram exposição prévia ao inibidor de BTK/BCL-2 e não necessitaram de antagonistas de varfarina / vitamina K. Os pacientes receberam 100 mg de acalabrutinibe oral duas vezes/dia até progressão da doença (DP) ou toxicidade inaceitável.
Foram avaliadas taxa de resposta global (ORR; resposta parcial avaliada pelo investigador [PR] ou por classificação de Lugano), duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança. A doença residual mínima (MRD) foi analisada em amostras fixadas em formalina, embebidas em parafina e sangue periférico por sequenciamento de última geração (5x10-6) em pacientes com amostras disponíveis.
Resultados
Foram incluídos 124 pacientes, com mediana de 68 anos de idade (intervalo: 42–90] e 93% ECOG PS ≤1. 8% dos pacientes apresentavam linfonodos volumosos ≥10 cm, 72% envolvimento extranodal, 44%/17% apresentam risco intermediário/alto pelo Índice de Prognóstico Internacional MCL simplificado, respectivamente; em média duas terapias anteriores (intervalo: 1-5); e 24% tinham doença refratária.
Após um acompanhamento médio de 38,1 meses (intervalo: 0,3–59,5), 24 (19%) pacientes permanecem em tratamento e 31 pacientes adicionais (55 no total; 44%) permanecem em acompanhamento para sobrevida. Dos 31 pacientes em acompanhamento pós-acalabrutinibe, 6 permanecem sem progressão de doença (4 receberam tratamento pós-acalabrutinibe – 3 receberam combinação de tratamento anticâncer e transplante de células-tronco alogênico e um paciente recebeu radioterapia.
A taxa de resposta global foi de 81% (95% CI: 74, 88), e 48% obtiveram resposta completa (95% CI: 39, 57). A mediana de duração de resposta foi de 28,6 meses (95% CI: 17,5, 39,1) e a taxa de DOR de 36 meses estimada foi de 41,9% (95% CI: 31,7, 51,8).
A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 22 meses (95% CI: 16,6, 33,3); a taxa de SLP estimada em 36 meses foi de 37,2% (95% CI: 28,2, 46,1). ORR e SLP não foram significativamente diferentes entre os subgrupos divididos pelo índice Ki-67 (≤50%,> 50%); a SLP também não diferiu significativamente pelo regime de tratamento anterior (baseado em bendamustina/rituximabe [BR], não BR) ou linhas de terapia anterior (1, 2, ≥3). A mediana de sobrevida global não foi alcançada; a taxa de SG de 36 meses estimada foi de 60,5% (95% CI: 51,1, 68,7). De 30 pacientes avaliáveis para doença residual mínima, 6 (20%) alcançaram resposta completa e MRD indetectável (uMRD), e mantiveram uMRD na última avaliação.
O perfil de evento adverso (AE) permaneceu praticamente inalterado com um ano adicional de acompanhamento. Os eventos adversos mais frequentes (≥20%) de cefaleia (39%), diarreia (37%), fadiga (30%), tosse (23%), mialgia (22%) e náusea (22%) foram principalmente graus 1/2. Eventos adversos de graus 3/4 (≥5%) foram neutropenia (11%), anemia (10%) e pneumonia (6%). No geral, 16 pacientes (13%) tiveram eventos adversos cardiovasculares (11 com fatores de risco cardíaco anteriores); 3 dos 16 pacientes tiveram eventos adversos cardiovasculares no último ano de acompanhamento (graus 3/4: n = 2).
No geral, 6 pacientes (5%) tinham eventos adversos cardiovasculares de grau 3/4 (síndrome coronariana aguda, infarto agudo do miocárdio, bloqueio atrioventricular completo, insuficiência cardíaca, parada cardiorrespiratória, doença arterial coronariana, parada sinusal; n = 1 cada). Um paciente teve hipertensão grau 3/4 no último ano (total de qualquer grau, n = 5 [4%]; total graus 3/4, n = 2 [2%]). Cinco pacientes tiveram eventos adversos hemorrágicos no último ano (n = 46 [37%] no total), incluindo 2 com AEs de graus 3/4 de hemorragia gastrointestinal (n = 2 no total) e 1 com hematoma subdural de grau 3/4 (n = 1 no total). Três pacientes tiveram infecções de grau 3/4 no último ano (n = 21 [17%] no total).
A descontinuação do tratamento foi principalmente devido a progressão de doença (n = 74; 60%) e eventos adversos (n = 14; 11%). Dezessete eventos adversos levaram à descontinuação em 14 pacientes; cada evento adverso ocorreu em apenas um paciente. Houve 57 mortes (46%), mais comumente devido a progressão de doença (n = 38; 31%) ou AEs (n = 6; 5%); 14 óbitos (11%) ocorreram no último ano de acompanhamento (PD, n = 9; outros, n = 1; desconhecido, n = 4). Houve 6 mortes devido a eventos adversos (embolia pulmonar bilateral, estenose aórtica crítica, síndrome mielodisplásica, pneumonia, suicídio, câncer de pulmão de células não pequenas); nenhuma relacionada a acalabrutinibe.
“O acompanhamento estendido não demonstrou preocupações emergentes de segurança para acalalabrutinibe em pacientes com linfoma de células do manto (MCL) recidivado/refratário. Após uma mediana de 38,1 meses, 19% dos pacientes permanecem em acalabrutinibe. No geral, estima-se que um terço dos pacientes permaneçam livres de progressão em 36 meses, com mediana de sobrevida global ainda não alcançada. Esses dados suportam o uso a longo prazo de acalabrutinibe nesses pacientes”, concluíram os autores.
Referência: 2040 Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Long-Term Efficacy and Safety Results from a Phase 2 Study - Michael Wang, MD et al
