A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o uso de pembrolizumabe (Keytruda®, MSD), isolado ou em combinação com quimioterapia, como tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células escamosas de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe, metastático ou recidivado localmente sem possibilidade de resgate com cirurgia ou radioterapia. A aprovação foi baseada no estudo KEYNOTE-048, publicado no Lancet. Quem comenta os resultados é oncologista Gilberto Castro (foto), médico do ICESP e do Hospital Sírio-Libanês, vice-presidente do Grupo Brasileiro de Câncer de Cabeça e Pescoço (GBCP) e um dos autores do trabalho.
O KEYNOTE-048 é um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, de participantes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, realizado em 200 centros de 37 países. Os participantes foram estratificados pela expressão de PD-L1, status de p16 e status de desempenho e randomizados (1: 1: 1) para pembrolizumabe isolado, pembrolizumabe mais platina e 5-fluorouracil (pembrolizumabe com quimioterapia) ou cetuximabe mais platina e 5 -fluorouracil (cetuximabe com quimioterapia – regime EXTREME).
Os pesquisadores e participantes estavam cientes da designação do tratamento, mas não tinham conhecimento dos resultados do escore positivo combinado de PD-L1 (CPS); a positividade para PD-L1 não foi necessária para a participação no estudo.
Os endpoints primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão na população com intenção de tratar (todos participantes aleatoriamente alocados a um grupo de tratamento).
Havia 14 hipóteses principais: superioridade do pembrolizumabe isolado e do pembrolizumabe com quimioterapia versus cetuximabe com quimioterapia para sobrevida global e sobrevida livre de progressão no PD-L1 CPS 20 ou mais, CPS de 1 ou mais e população total; e não inferioridade (margem de não inferioridade: 1,2) de pembrolizumabe isolado e pembrolizumabe com quimioterapia versus cetuximabe com quimioterapia para sobrevida global na população total.
Os achados definitivos para cada hipótese foram obtidos quando o teste estatístico foi concluído para essa hipótese, o que ocorreu na segunda análise intermediária para 11 hipóteses e na análise final para três hipóteses. A segurança foi avaliada na população tratada (todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento alocado).
Resultados
Entre 20 de abril de 2015 e 17 de janeiro de 2017, 882 participantes foram alocados para receber apenas pembrolizumabe (n = 301), pembrolizumabe com quimioterapia (n = 281) ou cetuximabe com quimioterapia (n = 300); destes, 754 (85%) tinham CPS de 1 ou mais e 381 (43%) tinham CPS de 20 ou mais.
“O estudo foi positivo e demonstrou ganho de sobrevida global na comparação de pembrolizumabe monoterapia (200mg EV a cada 3 semanas) vs EXTREME, nos pacientes cuja neoplasia apresentava CPS (combined positive score) superior a 1 (12,3 meses vs 10,3 meses, HR=0·,8, p=0,0086) e superior a 20 (mediana 14,9 meses vs 10,7 meses, HR=0,61, p=0,0007)”, explica Castro.
“Da mesma forma, o estudo foi positivo na comparação de pembrolizumabe + quimioterapia vs EXTREME, independentemente da expressão de PD-L1 avaliada por CPS (13,0 meses vs 10,7 meses, HR 0,77, p=0,0034). Em termos de resposta, pembrolizumabe isoladamente ofereceu uma taxa de resposta de 19% em comparação com EXTREME (35%), enquanto a combinação pembrolizumabe + quimioterapia teve uma resposta muito semelhante àquela do EXTREME (36%)”, acrescenta.
Segundo o especialista, chama atenção a duração de resposta superior nos pacientes respondedores tratados com pembrolizumabe (23,4 meses) em comparação a EXTREME (4,5 meses), o que não foi observado com a combinação pembrolizumabe + quimioterapia (6,7 meses).
Nem pembrolizumabe isolado nem pembrolizumabe com quimioterapia melhoraram a sobrevida livre de progressão na segunda análise interina. Na análise final, ocorreram eventos adversos de grau 3 ou superior em 164 (55%) dos 300 participantes tratados no grupo de pembrolizumabe isolado, 235 (85%) de 276 no grupo de pembrolizumabe com quimioterapia e 239 (83%) de 287 no grupo cetuximabe com quimioterapia.
Os eventos adversos levaram à morte em 25 (8%) participantes do grupo de pembrolizumabe isolado, 32 (12%) no grupo de pembrolizumabe com quimioterapia e 28 (10%) no grupo de cetuximabe com quimioterapia. “O perfil de segurança favorece pembrolizumabe isoladamente em comparação com o regime EXTREME e a combinação pembrolizumabe + quimioterapia não mostra grandes diferenças de toxicidade em relação ao EXTREME”, observa.
“Estes dados em conjunto suportam a utilização de pembrolizumabe como terapia de primeira linha nestes pacientes, tendo inclusive já indicação em bula no Brasil”, conclui. (aprovação em 29/10/2019).
O estudo foi financiado pela Merck Sharp & Dohme e está registrado no ClinicalTrials.gov, número NCT02358031.
Referência: Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study - Prof Barbara Burtness, MD; Prof Kevin J Harrington, PhD; Prof Richard Greil, MD; Denis Soulières, MD; Prof Makoto Tahara, MD; Gilberto de Castro Jr, MD et al. - Published: October 31, 2019 - DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32591-7
