A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o anti-PD-1 pembrolizumabe (Keytruda®) para o tratamento dos pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que não responderam ao tratamento com quimioterapia à base de platina. Publicada no Diário Oficial da União (DOU) dia 20 de novembro, a aprovação foi baseada no estudo de fase III Keynote-045, publicado no New England Journal of Medicine1, e que teve resultados atualizados apresentados na ESMO 20172. O oncologista Fábio Schutz (foto), da BP - A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta a aprovação.
Sobre o Keynote-045
O estudo aberto, de fase 3, inscreveu 542 pacientes com câncer urotelial avançado que recidivaram ou progrediram após a quimioterapia à base de platina. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber pembrolizumabe (200 mg a cada 3 semanas; n=270) ou quimioterapia de escolha do investigador (n=272): paclitaxel 175 mg/m2 Q3W, docetaxel 75 mg/m2 Q3W ou vinflunina 320 mg/m2 Q3W. Os endpoints foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão, avaliados em todos os pacientes e entre pacientes com presença de PD-L1 em 10% ou mais de células tumorais. Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva ORR e segurança.
Resultados
Os resultados atualizados apresentados na ESMO 2017, após 22,5 meses de seguimento, mostram uma vantagem de aproximadamente três meses na sobrevida global (SG) nos pacientes tratados com pembrolizumabe em comparação com aqueles que receberam uma segunda linha de quimioterapia (10,3 vs 7,4 meses, HR, 0,70; p=0,0003), com uma redução adicional no hazard ratio [HR] de 0,73 para 0,70 (p=0,0003) desde a análise inicial1 para a análise atualizada na ESMO 20172.
Em pacientes com CPS ≥ 10%, a sobrevida global foi de 8 meses no braço de pembrolizumabe vs 5,2 meses no braço da quimioterapia (HR, 0,58; p=0,003). A sobrevida global foi mais longa com pembro versus quimioterapia independentemente da idade, metástases hepáticas, hemoglobina, doença visceral e escolha da quimioterapia.
A taxa de sobrevida global em 18 meses foi de 33,2% (95% IC, 27,5-38,9) com a imunoterapia vs 19,7% (95% IC, 14,7-24,8) com quimioterapia (estimativa KM). A mediana de sobrevida livre de progressão não foi significativamente diferente (2,1 vs 3,3 meses, HR, 0,96; p=0,32). A taxa de resposta objetiva foi de 21,1% (95% IC, 16,4-26,5) para pembrolizumabe e 11% (95% IC, 7,6-15,4) no braço de quimioterapia. As respostas foram mais duráveis com pembrolizumabe (mediana [intervalo] de duração de resposta, não atingido [1,6 + a 24,6+ meses] versus 4,4 meses [1,4+ a 24,0+]).
Em relação ao perfil de segurança, a análise também mostrou vantagens de pembrolizumabe. Menos eventos adversos de qualquer grau relacionados ao tratamento foram relatados no grupo tratado com pembrolizumabe em comparação ao grupo de quimioterapia (60,9% vs. 90,2%). Os pacientes que receberam pembrolizumabe também tiveram menos eventos de alto grau (graus 3, 4 ou 5; 15% vs. 49,4%).
O pembrolizumabe está aprovado no Brasil para o tratamento em primeira linha de pacientes com melanoma avançado e para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado com expressão do biomarcador PD-L1 ≥50%. A imunoterapia também está aprovada para uso em segunda linha em pacientes com CPCNP com expressão do biomarcador PD-L1 ≥1%.
O câncer de bexiga é o segundo tipo de tumor urológico mais comum no mundo, com aproximadamente 430.000 novos casos ao ano3. No Brasil, é considerado o mais comum do sistema urinário e, segundo informações do Instituto Nacional de Câncer (INCA), são esperados 9.744 novos casos em 2017.4
Novas opções no carcinoma urotelial avançado
Por Fábio A. B. Schutz
A imuno-oncologia tem avançado a passos largos. Após um longo período sem nenhuma nova opção de tratamento, os diferentes inibidores de PD1 ou PDL1 tem apresentado, em diferentes estudos clínicos, respostas objetivas bastante similares (aproximadamente 20%) na população de pacientes com carcinoma urotelial avançado, e por este motivo 5 deles (atezolizumabe, pembrolizumabe, nivolumabe, avelumabe e durvalumabe) foram aprovados para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial pelo FDA nos Estados Unidos.
Entretanto, o pembrolizumabe é o primeiro e único (por enquanto) inibidor de checkpoint imunológico (anti-PD1) a demonstrar benefício em pacientes com carcinoma urotelial avançado na segunda linha de tratamento pós-falha de platina com aumento significativo de sobrevida global em comparação com a quimioterapia, e por este motivo foi aprovado pela ANVISA.
O atezolizumabe é também um inibidor de checkpoint imunológico (anti-PDL1) que foi aprovado recentemente pela ANVISA, baseado no estudo IMvigor-210 e -211, para esta mesma população e também em pacientes na primeira linha de tratamento caso sejam inelegíveis a cisplatina. Entretanto, o estudo IMvigor-211, fase 3 comparando atezolizumabe versus quimioterapia na segunda linha de tratamento, falhou em demonstrar aumento estatisticamente significante na sobrevida global.
Diversos estudos estão em andamento em diferentes cenários, incluindo também a adjuvância, concomitância com quimioterapia ou isolado na primeira linha, e tratamento de manutenção pós-primeira linha. Por este motivo, devemos ficar atentos pois provavelmente mais novidades virão no futuro próximo, e possivelmente novas opções e combinações surgirão.
Referências:
1 - Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma - Joaquim Bellmunt et al - N Engl J Med 2017; 376:1015-1026 March 16, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1613683
2 - LBA37_PR – de Wit R, et al. Pembrolizumab (pembro) versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine for recurrent, advanced urothelial cancer (UC): mature results from the phase 3 KEYNOTE-045 trial.
3 - World Cancer Research Fund International.Acessado em: 18/09/2017. Disponível em http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/bladder-cancer-statistics
4 - Instituto Nacional do Câncer. Acessado em 20/09/2017. Disponível em http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/bexiga
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