Um ensaio clínico publicado no EBioMedicine considerou o perfil genômico de uma coorte de 259 homens com câncer de próstata e identificou cinco diferentes grupos de expressão molecular. A descoberta de Cambridge validada pela Universidade de Estocolmo considerou 100 genes-chave, incluindo 94 genes que não tinham sido previamente associados com o câncer de próstata, e a partir do número de cópias estratificou cinco subgrupos de pacientes.
A “assinatura” genética foi capaz de predizer a sobrevida livre de recidiva.
Segundo os especialistas, essa informação poderá ser utilizada para a detecção precoce de casos agressivos de câncer de próstata em um ambiente clínico e balizar as decisões de tratamento direcionadas a esses subtipos. A abordagem baseada na seleção molecular tem funcionado bem no câncer de mama e ajudado a evitar o custo desnecessário, dor e tempo gasto em tratamentos destinados ao fracasso.
O trabalho integra o objetivo de ampliar investimentos na medicina de precisão, levando em conta o perfil genético do tumor. “Esses dados podem impactar sobremaneira a conduta no câncer de próstata, indicando um tratamento curativo com cirurgia ou radioterapia a um indivíduo que poderia ter sido manejado inicialmente com active surveillance”, afirma Katia Ramos Moreira Leite, patologista do Hospital Sírio-Libanês e professora associada do Departamento de Cirurgia, Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
“Os pesquisadores conseguiram demonstrar que tumores considerados de risco intermediário pelos critérios atuais (Gleason = 3+4, PSA<10 ng/mL e estádio clínico <T2c) quando apresentam perfil desfavorável (alta instabilidade genômica e alta expressão de genes relacionados a hipóxia) se comportaram de modo desfavorável”, acrescentou.
Métodos
O estudo avaliou 482 amostras de 259 homens com câncer de próstata primário, compreendendo tecidos benignos, neoplásicos e germinativos. Foram analisadas alterações no número de cópias de genes e no nível de expressão de mRNA para estratificar pacientes em subgrupos que, em seguida, foram associados com o comportamento clínico. Utilizando os dados em conjunto foram definidos 5 grupos de pacientes caracterizados quanto a maior ou menor instabilidade cromossômica e expressão de genes relacionados à hipóxia. Esses subgrupos foram capazes de prever de forma consistente a recidiva bioquímica (p=0,0017 e p=0,016, respectivamente) e foram validados em uma terceira coorte com seguimento de longo prazo (p=0,027).
“Os tumores com menor instabilidade genética (menor alteração no número de cópias) e menor expressão de genes relacionados a hipóxia foram os que tiveram melhor prognóstico”, afirmou Katia.
Os resultados confirmaram alterações em seis genes previamente associados com câncer de próstata (MAP3K7, MELK, RCBTB2, ELAC2, TPD52, ZBTB4) e identificaram 94 genes não previamente ligados à progressão das neoplasias de próstata, que não teriam sido detectados usando transcrição ou dados de número de cópias. Entre as
alterações moleculares associadas com a doença de alto risco estão amplificação do MYC e deleção de NKX3-1, RB1 e PTEN, bem como a super-expressão de PCA3 e AMACR, além da perda de MSMB no tecido do tumor.
Um subconjunto de 100 genes superou o desempenho estabelecido pelos preditores clínicos de prognóstico convencionais (PSA, pontuação de Gleason), e se revelou superior quando comparado às assinaturas genéticas previamente publicadas (p=0,0001).
O estudo demonstrou pela primeira vez no câncer de próstata a importância de análises genômicas integradas, que incorporam tanto os dados de tecidos benignos quanto de tecidos tumorais para identificar genes preditivos da resposta clínica.
Cenário de mudanças
As decisões de tratamento envolvidas no câncer de próstata ainda são baseadas quase exclusivamente na arquitetura histológica do escore de Gleason, sem considerar as características moleculares. Mas esse cenário deve mudar. É o que aponta o estudo liderado pela Universidade de Cambridge, que identificou cinco diferentes grupos de expressão molecular a partir de uma coorte de 482 amostras, de 259 pacientes com câncer de próstata.
Análises genômicas e de expressão do mRNA foram utilizadas para estratificar pacientes em subgrupos que, em seguida, foram associados com o comportamento clínico futuro.
Os autores trazem dados da literatura para lembrar que a estratificação de risco com base em assinaturas moleculares tem ajudado a gestão de outros tumores epiteliais, como é o caso do câncer de mama (Curtis et al., 2012). No câncer de próstata, diferentes estudos sugerem o papel de assinaturas moleculares na estratificação de risco (Glinsky et al., 2004, Varambally et al., 2005, Tomlins et al., 2007, Irshad et al., 2013, Taylor et al., 2010 ). Agora, os pesquisadores britânicos corroboram esse corpo de evidências.
Com base na análise integrada, o estudo de Cambridge apresentou cinco perfis moleculares distintos para o câncer de próstata primário, isolados e identificados por seu papel preditivo na recidiva bioquímica. Esses resultados foram sustentados quando se consideraram casos de câncer de próstata resistente à castração. Os dados também foram validados em seguimento de longo prazo, em uma coorte sueca de 206 amostras, de 103 pacientes com câncer de próstata.
Em conclusão, o estudo descreve mudanças genéticas fundamentais para estratificar os pacientes com câncer de próstata em diferentes grupos de risco e sugere possível aplicação terapêutica e prognóstica para essas descobertas.
Referência: Integration of copy number and transcriptomics provides risk stratification in prostate cancer: A discovery and validation cohort study - DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.07.017
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