A assinatura de resposta imune de dano ao DNA (DDIR, da sigla em inglês) é uma assinatura de expressão gênica imune validada retrospectivamente como preditor de resposta à terapia baseada em antraciclina. Agora, Parkes et al. avaliaram prospectivamente o uso deste ensaio para prever resposta à quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama inicial com base no status DDIR. Os resultados estão em acesso aberto, em artigo no British Journal of Cancer, e mostram o papel da via cGAS-STING.
Estudos clínicos e pré-clínicos já reportados sugerem que pode haver um subgrupo de tumores com alta sensibilidade à quimioterapia contendo antraciclina em que os regimes poupadores de antraciclina não devem ser considerados, argumentam os autores. Por outro lado, Parkes e colegas lembram que a assinatura também pode ter utilidade na identificação de pacientes com pouca probabilidade de se beneficiar de regimes de antracíclicos que podem ser poupados de quimioterapia para minimizar a cardiotoxicidade e o risco de malignidade hematológica. “A validação desta hipótese, entretanto, exigiria uma comparação direta de regimes de antraciclina versus não antraciclina pelo status DDIR”, propõem.
Foram coletadas amostras de tumor de pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante padrão (FEC + /− taxano e terapia anti-HER2) no início do estudo, durante e após a quimioterapia. A assinatura DDIR foi medida por uma escala e correlacionada com a resposta ao tratamento. O sequenciamento de RNA foi usado para avaliar mudanças relacionadas à quimioterapia e a respostas associadas a assinaturas gênicas.
Dados de assinatura DDIR estavam disponíveis em 14 dias para 97,8% de 46 pacientes (13 com câncer de mama triplo negativo, 16 HER2, 27 ER+ HER2-). Pontuações positivas previram resposta ao tratamento (odds ratio 4,67 para doença residual (RCB 0-1; IC 95% 1,13-15,09, P = 0,032). A positividade do DDIR foi correlacionada com maior infiltrado imune, incluindo populações de células imunes adaptativas e inatas, em comparação com tumores DDIR negativos. “Isso é consistente com nossos dados pré-clínicos, que mostram como a deficiência de reparo de DNA leva à presença de DNA citosólico de fita dupla, que é detectado por cGAS, resultando na ativação de STING e em uma resposta semelhante ao interferon tipo I”, descrevem os autores, em um achado que dá relevo à via cGAS-STING.
“Aqui, demonstramos que a assinatura DDIR de 44 genes pode prever a resposta à quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama inicial não selecionados, em todos os subtipos moleculares. Embora o status de mutação da linha germinativa BRCA1 / 2 seja desconhecido nesta coorte, o desenho da assinatura significa que qualquer câncer associado ao BRCA será provavelmente identificado como DDIR positivo devido à sua deficiência intrínseca de reparo de DNA. Além disso, este estudo de viabilidade demonstrou claramente que o ensaio pode ser incorporado em fluxos de trabalho clínicos em tempo hábil, permitindo sua adoção na prática”, destacam os autores.
Referência: Parkes, E.E., Savage, K.I., Lioe, T. et al. Activation of a cGAS-STING-mediated immune response predicts response to neoadjuvant chemotherapy in early breast cancer. Br J Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s41416-021-01599-0
