O oncologista Guilherme Harada (foto), advanced clinical fellow no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, é primeiro autor de estudo selecionado para a AACR 2022 que buscou caracterizar alterações splicing no câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC).
Alterações de splicing podem conduzir a oncogênese em diferentes tipos de câncer. Mais importante, novas estratégias terapêuticas estão sendo desenvolvidas para tumores com estas alterações, incluindo inibidores de PRMT5, que em dados pré-clínicos demonstram atividade neste cenário e ensaios clínicos de fase I já estão em andamento. “A caracterização de alterações splicing está melhor caracterizada em tumores hematológicos. No entanto, poucos dados foram publicados em tumores sólidos, incluindo CPNPC. Com o desenvolvimento de novas terapias e o potencial papel preditivo destas alterações, esta área representa uma necessidade ainda não atendida”, argumentam os autores.
Nesse estudo, os pesquisadores buscaram caracterizar dados genômicos e clínico-patológicos de pacientes com CPNPC que apresentavam alterações em fatores previamente conhecidos relacionados a splicing (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, RBM10 e FUBP1) identificados por sequenciamento de próxima geração.
Resultados
Entre 626 pacientes com CPNPC com pelo menos uma mutação em um dos fatores de splicing estudados, 85% (529/626) também apresentavam um driver oncogênico concomitante, como alterações envolvendo KRAS (60%; 319/529), EGFR (25%;132/ 529), MET (5%; 27/529), BRAF (4%; 24/529) e ERBB2 (3%; 17/529). Após a exclusão de pacientes com drivers, foram identificados 97 pacientes com CPNPC com fator de splicing mutado, sendo 80 (82%) adenocarcinomas e 6 (6%) carcinomas de células escamosas.
A mediana de idade foi de 71 anos (43-89). Quarenta e nove pacientes (51%) eram do sexo feminino. Sessenta pacientes (62%) foram diagnosticados com doença em estágio I-III. Onze (11%) nunca foram fumantes, enquanto 86 (89%) eram ex-fumantes/atuais, com mediana de 30 anos-maço. A mediana da carga mutacional do tumor foi de 7,9 mut/Mb (0,9-90,4). Em relação às mutações dos fatores de splicing, 62 pacientes (64%) tinham mutações RBM10 nonsense ou splice-site, 17 (17%) tinham mutações SF3B1 hotspot missense, 16 (16%) tinham mutações U2AF1 hotspot missense e 7 (7%) tinha mutação FUBP1 nonsense, splice-site ou hotspot missense.
Nenhum paciente com mutações em ZRSR2 ou SRSF2 foi identificado. Apenas três pacientes apresentaram mutações splicing concomitantes: um com duas mutações no SF3B1; um com mutações RBM10 e SF3B1; e um com mutações U2AF1 e SF3B1.
“A maioria dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com fator de splicing mutado são fumantes cujos tumores comumente apresentam TMB mais alto em comparação com tumores driver-positivos. Além disso, assim como demonstrado para tumores hematológicos, as mutações em fatores de splicing foram, em sua grande maioria, mutualmente exclusivas entre si. A caracterização desse perfil é fundamental para identificar pacientes apropriados para ensaios de terapia-alvo em andamento para essa população”, concluíram os autores.
Referência: Session PO.MCB04.03 - Post-Transcriptional and Translational Control - 868 / 3 - Splicing factor mutant lung cancers: A comprehensive molecular and clinicopathologic characterization - Guilherme Harada, Christina J. Falcon, Fernando C. Santini, Jason C. Chang, Soo R. Yang, Maria E. Arcila, Natasha Rekhtman, Alexander Drilon. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
