Estudo liderado pelo oncologista brasileiro Marcelo Negrão (foto), do MD Anderson Cancer Center, em Houston (EUA), demonstrou que certas mutações não-V600 no câncer de pulmão de células não pequenas BRAF-mutado são responsivas aos inibidores de MEK e BRAF. Os resultados foram publicados no Journal of Thoracic Oncology (JTO), periódico da International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC).
Aproximadamente 4% dos cânceres de pulmão de células não pequenas (CPCNP) abrigam mutações BRAF e 50% deles são mutações não-V600, cujo tratamento é desafiador devido à heterogeneidade funcional e à falta de conhecimento sobre seu significado clínico e resposta aos agentes-alvo.
Nesse estudo, os pesquisadores realizaram uma análise integrativa das mutações BRAF não-V600 utilizando perfis genômicos do CPCNP BRAF-mutado do banco de dados Guardant360. As mutações BRAF foram categorizadas por clonalidade e classe (1: sinalização intra-celular é RAS-independente e ocorre na forma de um monômero constitutivamente ativado; 2: sinalização RAS-independente que ocorre na forma de dímeros constitutivamente ativados; 3: dependente de ativação adicional da via da MAP quinase seja por receptores de tirosina quinase ou por mutações ativadoras em outros membros da via da MAP quinase, como por exemplo NF1 ou KRAS). Os ensaios de viabilidade celular foram realizados nos modelos Ba/F3. As análises de eficácia farmacológica foram realizadas em linhagens celulares de CPCNP.
Resultados
Foram identificadas 305 mutações únicas no gene BRAF. Mutações missense foram as mais comuns (276, 90%) e 45% foram variantes de significado incerto (VUS). F468S e N581Y foram identificadas como novas mutações ativadoras baseados nos ensaios de viabilidade celular. Mutações de classe 1-3 demonstraram maior clonalidade em comparação com mutações de classe desconhecida (p <0,01). Três pacientes foram tratados com inibidores da MEK +/- BRAF. Pacientes portadores de mutações G469V e D594G não responderam, enquanto um paciente com mutação L597R teve resposta duradoura.
Trametinibe +/- dabrafenibe, LXH254 e lifirafenibe mostraram uma inibição mais potente das linhagens celulares de CPNPC BRAF-mutado não-V600 em comparação com outros inibidores MEK, BRAF e ERK, sendo e comparáveis à inibição de linhagem celular BRAF V600E.
Os autores destacam que no CPCNP BRAF-mutado, a clonalidade é maior em mutações funcionais conhecidas e pode permitir a identificação de VUS com maior probabilidade de serem oncogênicos. “Nossos dados indicam que certas mutações não-V600 são responsivas aos inibidores de MEK e BRAF. A integração do perfil genômico e da sensibilidade ao medicamento pode orientar o tratamento para o câncer de pulmão de células não pequenas BRAF-mutado”,afirmam.
Segundo Negão, esses achados abrem uma nova fronteira de investigação para pacientes com CPNPC, pois até o momento mutações BRAF nao-V600 são uma população sem aprovação de terapias-alvo direcionadas. “Além disso, a integração de clonalidade como um preditor de funcionalidade merece ser avaliada em estudos subsequentes, uma vez que pode representar uma ferramenta útil para investigação de outros genes onde variantes de significado indeterminado são frequentes”, conclui.
Referência: Molecular landscape of BRAF-mutant NSCLC reveals an association between clonality and driver mutations and identifies targetable non-V600 driver mutations – Marcelo V. Negrao et al - DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.05.021
