O oncologista brasileiro Romualdo Barroso-Sousa (foto) é primeiro autor de estudo de fase II de braço único que investigou a eficácia e segurança de cabozantinibe combinado com o anti PD-1 nivolumabe no câncer de mama triplo-negativo metastático. Os principais resultados foram reportados 25 de agosto no npj Breast Cancer, em acesso aberto, e mostram que a combinação não alcançou o desfecho primário e não aumentou a taxa de resposta objetiva.
O câncer de mama triplo negativo (TNBC, da sigla em inglês) pode ser ricamente infiltrado de linfócitos e os tumores com alto infiltrado tumoral linfocitário (TILs) têm melhor prognóstico e taxas mais altas de resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante. Baseado nesse racional, o desenvolvimento de regimes baseados no uso da imunoterapia tem sido explorado. Além disso, o uso de drogas que bloqueiam a via de VEGF-VEGFR, tais como o cabozantinibe, tem tido sucesso quando combinada aos inibidores de checkpoint imunológico em outras tipos de câncer. Assim, este ensaio avaliou a eficácia e segurança de cabozantinibe combinado com nivolumabe em pacientes com TNBC metastático previamente tratados com 0–3 linhas de quimioterapia. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) por RECIST 1.1. Os pesquisadores também exploraram mediadores moleculares de resposta ao regime de combinação a partir de estudos imunohistoquímicos, genômicos e proteômicos.
A combinação de nivolumabe com cabozantinibe não resultou em benefício significativo e apenas 1 dos 18 pacientes iniciais obteve resposta parcial (ORR 6%, IC 95%: 0–27). O estudo foi interrompido precocemente e a toxicidade levou à redução da dose de cabozantinibe em 50% dos pacientes.
Eventos adversos por todas as causas de qualquer grau ocorreram em 100% dos pacientes, enquanto eventos adversos de grau 3-4 ocorreram em 83% da população avaliada. Os eventos adversos mais frequentes de qualquer grau foram aumento da aspartato aminotransferase em 50% dos pacientes e eritrodisestesia palmo-plantar, anorexia, fadiga, hipotireoidismo e aumento da alanina aminotransferase, cada um em 39% dos pacientes.
Apenas um paciente apresentou tumor PD-L1-positivo e três pacientes tiveram TILs> 10%. O paciente que respondeu tinha tumor negativo para PD-L1, com baixa carga mutacional, mas TILs elevados e expressão de gene imune enriquecida. Quatorze pacientes (78%) tiveram doença estável e dois (11%) tiveram doença progressiva como a melhor resposta. A taxa de benefício clínico foi de 17% (IC 95%: 4-41%). A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 3,6 meses (IC 95%: 1,9–6,9). No único paciente que obteve resposta parcial, a duração de resposta foi contínua, por mais de 2 anos, e o paciente permanecia em uso de nivolumabe isolado no momento do corte de dados (16/08/2019).
“Em conclusão, a combinação de cabozantinibe com nivolumabe não demonstrou atividade clínica neste grupo de pacientes não selecionados com mTNBC pré-tratados. Isso contrasta com os resultados de eficácia promissores observados com as terapias combinadas de anti-VEGFR e anti-PD-1 / L1 em outros cânceres. Essa discrepância pode ser em parte devido às altas taxas de toxicidade, levando a modificações frequentes da dose de cabozantinibe. Além disso, os estudos translacionais realizados durante esse projeto sugerem um nível profundo de imunossupressão nesses tumores mTNBC avançados e destacam a necessidade crítica de superar a resistência imunológica nessa malignidade agressiva, que nesse caso não foi superada pela adição do cabozantinbe.”, concluem os autores.
O câncer de mama triplo-negativo é responsável por cerca de 15% dos casos de câncer de mama invasivo e apresenta um risco maior de recorrência à distância dentro de 3–5 anos do diagnóstico, com piores resultados de sobrevida em 5 anos.
Referência: Barroso-Sousa, R., Keenan, T.E., Li, T. et al. Nivolumab in combination with cabozantinib for metastatic triple-negative breast cancer: a phase II and biomarker study. npj Breast Cancer 7, 110 (2021). https://doi.org/10.1038/s41523-021-00287-9
