Os resultados do estudo global, randomizado, de Fase 3, DESTINY-Breast04, anunciados 21 de fevereiro, mostram que trastuzumabe-deruxtecana (ENHERTU®) atingiu seus principais objetivos e demonstrou benefício clínico e estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (SLP) e na sobrevida global (SG) em pacientes com câncer de mama HER2-low irressecável e/ ou metastático, independentemente do status do receptor hormonal (RH) quando comparado à quimioterapia de escolha do médico, atual padrão de tratamento. Quem comenta os principais achados é a patologista Filomena Carvalho (foto), Professora Associada e Livre-docente do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da USP.
Por Filomena Carvalho, Professora Associada e Livre-docente do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da USP.
Os resultados do ensaio DESTINY-Breast04 realmente convidam a um novo olhar sobre a expressão de HER2. Neste estudo, todos os pacientes receberam um teste HER2 e os resultados foram confirmados centralmente. A expressão de HER2 é atualmente definida como positiva ou negativa, baseado na expressão proteica em membrana avaliada através do estudo imuno-histoquímico (IHC) e/ou amplificação do gene através dos métodos de hibridização “in situ” (ISH) (1). Os tumores HER2 positivos são definidos pela IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+ e aqueles HER2 negativos são definidos como IHC 0, IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-. O status HER2-low é definido pela IHC 1+ ou IHC2+/ISH- (2), ou seja, são tumores HER2-negativos pelos critérios clássicos, não elegíveis para as terapias anti-HER2 disponíveis até então, mas que tem alguma expressão proteica de HER2, calculada entre 100.000 e 500.000 moléculas receptoras/célula (3). Esta nova categoria inclui os carcinomas com fraca e incompleta expressão em membrana em >10% das células neoplásicas (1+) e aqueles com expressão completa, fraca a moderada em >10% das células (2+), porém sem amplificação. Estas condições ocorrem tanto nos tumores RH+ quanto na doença RH- e estão presentes em até 55% de todos os carcinomas mamários (2, 4).
O DESTINY-Breast04 avaliou a eficácia e segurança de trastuzumabe deruxtecana (ENHERTU®) (5,4 mg/kg) versus a quimioterapia de escolha do médico (capecitabina, eribulina, gemcitabina, paclitaxel ou nab-paclitaxel) em pacientes com câncer de mama RH-positivo (n=480) ou RH-negativo (n=60), HER2-low irressecável e/ou câncer de mama metastático previamente tratados, expostos a uma ou duas linhas anteriores de quimioterapia.
Trastuzumabe deruxtecana é uma nova geração de conjugado anticorpo-droga (ADC) dirigido a HER2 desenvolvido em conjunto pela Daiichi Sankyo e AstraZeneca. Os ADCs são projetados para atingir e entregar quimioterapia dentro das células cancerosas através de um anticorpo monoclonal altamente específico, reduzindo assim exposição ao agente citotóxico. A primeira classe de ADC dirigido a HER2 foi o composto por trastuzumabe e o agente citotóxico emtansina (TDM1). O Enhertu® consiste em um anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 ligado covalentemente ao deruxtecana, um inibidor da topoisomerase I, derivado do exatecano, através de um ligante clivável estável baseado num tetrapeptídeo, o que permite a difusão do agente citotóxico e sua ação em células vizinhas, independente destas portarem a molécula de HER2 na membrana, o que ocorre em tumores heterogêneos e com baixa expressão. Além disto, para cada molécula de anticorpo são carregadas 8 de deruxtecana, uma relação bem maior do que no TDM1, que é de 3,5:1 (5).
No DESTINY-Breast04 os pacientes elegíveis foram randomizados 2:1 para receber trastuzumabe-deruxtecana ou quimioterapia. O desfecho primário foi SLP em pacientes com doença RH-positiva com base em revisão central independente cega (BICR). Os principais desfechos secundários incluíram SLP com base na BICR em todos os pacientes randomizados (independentemente do status de RH), SG em pacientes com doença RH- positiva e SG em todos os pacientes randomizados (independentemente do status de RH). Outros desfechos secundários incluíram SLP com base na avaliação do investigador, taxa de resposta objetiva com base na BICR e na avaliação do investigador, além de duração da resposta (BICR) e dados de segurança. O estudo incluiu 557 pacientes de vários locais na Ásia, Europa e América do Norte (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03734029).
O perfil de segurança de trastuzumabe-deruxtecana (ENHERTU®) foi consistente com ensaios clínicos anteriores, sem novos sinais de segurança. As taxas de doença pulmonar intersticial (DPI) foram consistentes com as observadas em estudos de câncer de mama HER2 positivos tratados com trastuzumabe-deruxtecana em linhas tardias, com taxa inferior de DPI grau 5, conforme análise de comitê de revisão independente.
Este estudo nos apresenta resultados positivos, vistos pela primeira vez utilizando-se terapia específica anti-HER2 num grupo de pacientes com tumores metastáticos, com baixa expressão da molécula, anteriormente considerados HER2-negativos. É, sem dúvida, um novo paradigma no tratamento. A importância do fato requer, entretanto, um preparo de toda comunidade médica no sentido de identificar corretamente os pacientes que podem se beneficiar desta abordagem. A começar pelo conhecimento do conceito da doença HER2-low e as dificuldades em se chegar a este diagnóstico. A distinção entre HER2-zero e HER2-1+ já era subjetiva, mas irrelevante até então, visto que ambos correspondiam a teste negativo. Os patologistas não precisavam se esforçar para classificar estes casos, pois não havia nenhum impacto clínico. Além disto, a sensibilidade em se detectar fraca expressão depende do método imuno-histoquímico utilizado nos laboratórios. A variação interobservador é comprovadamente mais evidente entre as categorias 0, 1+ e 2+ (6-8). Soma-se a isto o fato que, justamente nos casos de baixa expressão, o cuidado com a coleta do material ganha ainda maior importância, pois são especialmente sensíveis às condições de fixação (7).
O estudo DESTINY-Breast04 nos trouxe uma inovação em termos de terapia dirigida, ampliando a possibilidade de tratamento para casos com baixa expressão do alvo, mas requer um cuidado ainda maior com a qualidade do teste em todas suas fases: pré-analítica, analítica e pós-analítica. Começa-se a se discutir se, frente às limitações do teste IHC atual, outras possibilidades diagnósticas, talvez migrando para opções de quantificação da proteína HER2 nas células neoplásicas (9).
Um aspecto igualmente relevante refere-se ao local da biópsia. Observa-se grande discordância na distribuição dos casos HER2-zero e HER2-low entre o tumor primário e a metástase, com aumento destes últimos na metástase (2, 8). Assim, recomenda-se que tumores primários negativos sejam re-testados no sentido de ampliar as oportunidades de tratamento (8).
Referências:
1. Wolff AC HM, Allison KH, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-22.
2. Miglietta F, Griguolo G, Bottosso M, Giarratano T, Lo Mele M, Fassan M, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):137.
3. Onsum MD, Geretti E, Paragas V, Kudla AJ, Moulis SP, Luus L, et al. Single-cell quantitative HER2 measurement identifies heterogeneity and distinct subgroups within traditionally defined HER2-positive patients. Am J Pathol. 2013;183(5):1446-60.
4. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-62.
5. Eiger D, Agostinetto E, Saúde-Conde R, de Azambuja E. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021;13(5).
6. Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, Paré L, Pascual T, Conte B, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1.
7. Najjar S, Allison KH. Updates on breast biomarkers. Virchows Arch. 2022.
8. Tarantino P, Gandini S, Nicolò E, Trillo P, Giugliano F, Zagami P, et al. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. Eur J Cancer. 2022;163:35-43.
9. Zhang H, Katerji H, Turner BM, Hicks DG. HER2-Low Breast Cancers. Am J Clin Pathol. 2021.
