Estudo de Amadou et al que incluiu quase 180 mil mulheres pós-menopausa inscritas no UK Biobank analisou até que ponto os fenótipos da forma corporal e o risco de câncer de mama na pós-menopausa são mediados por marcadores bioquímicos. Afonso Celso Pinto Nazário, Professor Livre-Docente e Chefe da Disciplina de Mastologia da EPM-UNIFESP, e Renata Arakelian (foto), Oncologista Clínica da EPM-UNIFESP e da DASA Oncologia, analisam o trabalho.
Por Afonso Celso Pinto Nazário, Professor Livre-Docente e Chefe da Disciplina de Mastologia da EPM-UNIFESP, Titular da Academia Brasileira de Mastologia, Mastologista do Hcor e Renata Arakelian, Oncologista Clínica da EPM-UNIFESP e da DASA Oncologia
O câncer de mama é uma doença que apresenta múltiplos fatores de risco. Na pós-menopausa, destacam-se a obesidade (IMC ≥ 25 kg/m2) e indicadores de distribuição da gordura corporal, como as circunferências da cintura (mulher ˃ 88 cm e homem ˃ 102 cm) e do quadril e a relação cintura-quadril (mulher ˃ 0,80 e homem ˃ 0,90).
Além disto, mulheres altas e magras também apresentam maior risco de câncer de mama na pós-menopausa.
De fato, a obesidade associa-se a várias alterações metabólicas, tais como alterações dos níveis de esteroides sexuais, hiper-expressão de citocinas pró-inflamatórias, resistência periférica à insulina, hiperativação das vias do fator de crescimento insulinoide (IGF), hipercolesterolemia e excesso de estresse oxidativo.
Alguns biomarcadores destes processos foram associados ao maior risco de câncer de mama: SHBG (globulina carreadora de hormônios sexuais), PCR (proteína C reativa), IGF-1 e testosterona.
As variáveis antropométricas peso, altura, circunferência do quadril, circunferência da cintura e a relação cintura-quadril são os componentes principais (PC) que definem diferentes formatos corporais. O formato corporal PC1 é o obeso convencional. O PC2 é o alto, com baixa relação cintura-quadril. Já o PC3 que é o alto com alta relação cintura-quadril e o PC4 é o atlético e não se correlaciona com o aumento relativo do câncer de mama.
Entretanto, não se sabe se o formato corporal é mediado pelos biomarcadores de alterações metabólicas.
O objetivo do estudo de Amadou et al foi avaliar se os diferentes formatos corporais se associam com o risco de câncer de mama e se são mediados por biomarcadores metabólicos.
Para tal, os autores avaliaram se os biomarcadores metabólicos são mediadores independentes do risco de câncer de mama, através de um modelo de regressão paramétrica que avalia a interação entre o formato do corpo e seus componentes principais com os biomarcadores, decompondo seu efeito em quatro: se o efeito do PC no risco de câncer é independente, se existe interação com os biomarcadores, se os biomarcadores intermediam o efeito ou se o efeito é exclusivo dos biomarcadores.
Trata-se de estudo de coorte prospectiva utilizando os dados do UK Biobank, em que foram recrutadas 502.418 pessoas ente 30 a 71 anos, no período de 2006 a 2010, na Inglaterra, País de Gales e Escócia.
Os participantes preencheram questionário e amostras de sangue, saliva e urina foram coletados.
No presente estudo, foram avaliadas mulheres na pós-menopausa e foram computados os seguintes parâmetros: peso, estatura, circunferências da cintura e do quadril. Foram calculados o IMC (Peso em kg/Estatura2 em metro) e a razão cintura-quadril (Circunferência da cintura/quadril). Os biomarcadores analisados foram: glicemia, Hb glicada, HbA1c, IGF-1, PCR, testosterona, SHBG, colesterol, HDL, albumina, TGP, apolipoproteínas A e B, cistatina, gamaGT, bilirrubina total e ácido úrico).
Após seguimento médio de 10,9 anos, 6.396 casos de câncer de mama foram diagnosticados entre 176.686 mulheres na pós-menopausa.
A média de idade entre as mulheres com câncer de mama foi de 61 anos (± 5,3 anos). É interessante observar que o programa de rastreamento mamográfico do câncer de mama no Reino Unido começa aos 50 anos, o que é compatível com a sua epidemiologia local, ao contrário do Brasil. Em São Paulo, por exemplo, o percentual de casos entre 40 e 50 anos é quase igual ao da faixa etária entre 50 e 60 anos.
Obesidade, vida sedentária, consumo maior de álcool e terapia de reposição hormonal foram mais comuns no grupo com câncer de mama, assim como o PCR, IGF-1, testosterona, gama-GT e ácido úrico mais elevados. De forma inversa, quanto maior fosse o nível de SHBG, menor era o risco de câncer de mama, assim como os níveis elevados de HDL, albumina e Apolipoproteína A.
Quando avaliados por formato corporal, tanto o PC1 quanto o PC2 se associaram forte, positiva e independentemente de interação ou mediação com o câncer de mama. A cada incremento de 1 desvio-padrão (DP) no PC1, o risco relativo (RR) para câncer de mama aumentou 12%. E para cada incremento de 1 DP no PC2, o RR para câncer de mama aumentou 8%.
Ao se analisar as interações entre os biomarcadores e o formato de corpo, no PC1, em que predomina a obesidade, a testosterona mediou aproximadamente 10% da associação positiva da obesidade com o câncer de mama. Já o IGF-1 mediou indireta e negativamente o risco entre obesidade e câncer de mama (-4,1%). Na associação entre o formato corporal PC2 e câncer de mama, uma pequena proporção, 2,8%, foi mediada pelo IGF-1. O SHBG também promoveu mediação indireta entre a altura e o risco de câncer de mama (associação negativa de -6.1%).
A obesidade é um fator de risco bem estabelecido para o câncer de mama na pós-menopausa pelo aumento da atividade da aromatase na gordura periférica levando à maior conversão de androgênios (testosterona e dehidroepiandrostenediona) em estrogênios (estradiol e estrona) e, portanto, levando ao aumento da biodisponibilidade dos hormônios sexuais, que estão intimamente relacionados à carcinogênese mamária. Os resultados deste estudo, portanto, corroboram tal teoria, relacionando a testosterona à obesidade, formato corporal PC1 e câncer de mama.
Existe evidência na literatura de correlação entre os níveis de IGF-1 e risco de câncer de mama, uma vez que a sinalização via IGF-1 induz a expressão de diversos oncogenes. Ainda, variantes genéticas relacionadas a via de sinalização do IGF também são relacionadas à altura. Esse estudo confirma que há uma proporção, ainda que pequena, de que a relação altura e câncer de mama é mediada pelo IGF-1.
A SHBG promove diminuição da biodisponibilidade de testosterona e estrogênio, diminuindo o risco de câncer de mama por essa via. Este estudo identificou que a SHBG é inversamente associada ao risco de câncer de mama, com um efeito indireto negativo neste risco.
Por fim, Amadou et al sugerem que diferentes formatos corporais se correlacionam com o risco de câncer de mama, sendo que no PC1 o risco foi mediado positivamente pela testosterona e negativamente pelo IGF-1. No PC2 as vias envolvidas foram diferentes, mediadas pelo SHBG e em menor proporção pelo IGF-1.
O estudo apresenta limitações, como a falta de informação sobre os tipos moleculares de câncer de mama, isto é, qual foi a proporção de tumores que expressavam receptores hormonais. Entretanto, consolida a obesidade e alguns formatos corporais como fatores de risco para o câncer de mama na pós-menopausa, assim como a importância de biomarcadores metabólicos associados ao risco de câncer de mama.
Leia mais: Fenótipos e marcadores bioquímicos no câncer de mama pós-menopausa: uma análise do UK Biobank
