Ensaio de fase 2 (NORPACT-1) não demonstrou benefício de sobrevida com FOLFIRINOX neoadjuvante no adenocarcinoma ductal pancreático ressecável em comparação com a cirurgia inicial. Os resultados estão no Lancet Gastroenterology and Hepatology, em artigo de Labori et al.
Em pacientes submetidos à ressecção do câncer de pâncreas, o tratamento adjuvante com fluorouracil modificado, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina (FOLFIRINOX) melhora a sobrevida global em comparação com regimes alternativos de quimioterapia. No estudo NORPACT-1, realizado por pesquisadores noruegueses, o objetivo foi comparar a eficácia e segurança de FOLFIRINOX neoadjuvante com a estratégia padrão de cirurgia inicial em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecável.
Neste ensaio multicêntrico, randomizado, de fase 2 (NORPACT-1), realizado em 12 hospitais na Dinamarca, Finlândia, Noruega e Suécia, foram inscritos pacientes adultos (≥ 18 anos), com bom status de desempenho (OMS 0 ou 1), com tumor ressecável da cabeça do pâncreas, fortemente suspeito de ser adenocarcinoma pancreático. Os participantes foram randomizados (3:2 antes de outubro de 2018 e 1:1 depois) para o grupo FOLFIRINOX neoadjuvante ou grupo de cirurgia inicial. Os pacientes do grupo FOLFIRINOX neoadjuvante receberam quatro ciclos neoadjuvantes de FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m2, irinotecano 180 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2 e fluorouracila 400 mg/m2 em bolus e depois 2.400 mg/m2 durante 46 horas no dia 1 de cada ciclo de 14 dias), seguido de cirurgia e quimioterapia adjuvante. Os pacientes do grupo de cirurgia inicial foram submetidos à cirurgia e depois receberam quimioterapia adjuvante.
Inicialmente, a quimioterapia adjuvante foi gencitabina mais capecitabina (gencitabina 1000 mg/m2 durante 30 min nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias e capecitabina 830 mg/m2 duas vezes ao dia durante 3 semanas com 1 semana de descanso em cada 28 dias), com quatro ciclos no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante, seis ciclos no grupo de cirurgia inicial. Uma alteração do protocolo foi posteriormente feita para permitir o uso de FOLFIRINOX modificado adjuvante (oxaliplatina 85 mg/m2, irinotecano 150 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2 e fluorouracil 2.400 mg/m2 durante 46 horas no dia 1 de cada ciclo de 14 dias; oito ciclos no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante, 12 ciclos no grupo de cirurgia inicial). A randomização foi realizada com um algoritmo computadorizado que estratificou cada centro participante.
Pacientes, investigadores e membros da equipe do estudo não foram mascarados quanto à alocação do tratamento. O endpoint primário foi a sobrevida global em 18 meses. As análises foram feitas nas populações com intenção de tratar (ITT) e por protocolo. A segurança foi avaliada em todos os pacientes que receberam pelo menos um ciclo de terapia neoadjuvante ou adjuvante.
Os resultados de Labori e colegas mostram que entre 8 de fevereiro de 2017 e 21 de abril de 2021, 77 pacientes foram randomizados para receber FOLFIRINOX neoadjuvante e 63 para serem submetidos à cirurgia inicial. Todos os pacientes foram incluídos na análise ITT. Para a análise por protocolo, os autores descrevem que 17 (22%) pacientes foram excluídos do grupo FOLFIRINOX neoadjuvante (dez não receberam terapia neoadjuvante, quatro não tinham adenocarcinoma ductal pancreático e três receberam outro regime neoadjuvante) e oito (13%) foram excluídos do grupo de cirurgia inicial (sete não apresentavam adenocarcinoma ductal pancreático e um não foi submetido à exploração cirúrgica). 61 (79%) dos 77 pacientes do grupo FOLFIRINOX neoadjuvante receberam terapia neoadjuvante.
A análise de eficácia mostrou que a proporção de pacientes vivos aos 18 meses por ITT foi de 60% (IC 95% 49-71) no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante versus 73% (62-84) no grupo de cirurgia inicial (p = 0,032), e a mediana de sobrevida por ITT foi de 25,1 meses (IC 95% 17,2–34,9) versus 38,5 meses (27,6–não alcançado; razão de risco [HR] 1,52 [IC 95% 1,00–2 ·33], log-rank p=0·050). A proporção de pacientes vivos aos 18 meses na análise por protocolo foi de 57% (IC 95% 46–67) no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante versus 70% (55–83) no grupo de cirurgia inicial (p=0,14) e a sobrevida global mediana na população por protocolo foi de 23,0 meses (IC 95% 16,2–34,9) versus 34,4 meses (19,4 – não alcançado; HR 1,46 [IC 95% 0,99 –2·17], log-rank p=0·058).
Em relação à segurança, 42 (58%) dos 73 pacientes no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante e 19 (40%) dos 47 pacientes no grupo de cirurgia inicial tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou pior. 63 (82%) dos 77 pacientes do grupo neoadjuvante e 56 (89%) dos 63 pacientes do grupo de cirurgia inicial tiveram ressecção (p=0,24). Uma morte súbita de causa desconhecida e uma morte relacionada à COVID-19 ocorreram após o primeiro ciclo de FOLFIRINOX neoadjuvante. A quimioterapia adjuvante foi iniciada em 51 (86%) dos 59 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecado no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante e em 44 (90%) dos 49 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecado no grupo de cirurgia inicial (p = 0,56). FOLFIRINOX modificado adjuvante foi administrado a 13 (25%) pacientes no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante e 19 (43%) pacientes no grupo de cirurgia inicial. Durante a quimioterapia adjuvante, a neutropenia (11 [22%] pacientes no grupo FOLFIRINOX neoadjuvante e cinco [11%] no grupo de cirurgia inicial) foi o evento adverso de grau 3 ou pior mais comum.
Em conclusão, o ensaio de fase 2 NORPACT-1 não demonstrou benefício de sobrevida com FOLFIRINOX neoadjuvante no adenocarcinoma ductal pancreático ressecável em comparação com a cirurgia inicial.
Este ensaio está registrado nas plataformas ClinicalTrials.gov (NCT02919787) e EudraCT, 2015-001635-21, e está em andamento.
Referência: Published: January 15, 2024 DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00405-3
