Parcela de pacientes com câncer com doença avançada tem excelente resposta ao tratamento e sobrevida significativamente maior. Wheeler et al. avaliaram o perfil genômico de 111 pacientes com resposta terapêutica excepcional, com o objetivo de explicar esse fenótipo e explorar potenciais relações moleculares capazes de favorecer o sucesso terapêutico. Os resultados foram publicados na Cancer Cell e mostram que características moleculares raras foram identificadas em cerca de 23% dos casos de super-respondedores. Quem analisa o trabalho é o oncogeneticista José Claudio Casali da Rocha (foto), médico do AC Camargo Cancer Center.
Para investigar sistematicamente a base molecular de casos de respostas excepcionais (RE) ao tratamento do câncer, os pesquisadores realizaram testes genômicos multiplataforma em uma coorte de pacientes RE, definidos como aqueles que obtiveram duração da resposta três vezes superior à mediana (Conley et al., 2020).
Espécimes de tumor de 111 pacientes RE foram examinados usando várias metodologias genômicas, para detectar mutações, alterações no número de cópias, metilação aberrante, alterações na expressão gênica ou na composição celular do microambiente tumoral.
A partir das análises integrativas, os dados permitiram propor um modelo capaz de explicar a resposta excepcional em 26 casos (23,4%), incluindo tumores de SNC (8), trato GI (6), mama (4), tumores de ducto biliar (2), pulmão (2), pâncreas, endométrio, ovário e bexiga (1 cada).
Para os autores, os mecanismos que explicam a RE podem ser agrupados em quatro categorias: danos ao DNA (15), via de sinalização intracelular (9), genética prognóstica (9) e envolvimento imunológico (16), com muitos casos envolvendo dois ou mais mecanismos.
“Nossa análise sugere que é importante reconhecer tais alterações genéticas prognósticas para compreender corretamente a eficácia de um medicamento experimental”, sustentam os autores, que defendem a ampla realização de diagnósticos moleculares em pacientes com câncer, incluindo o rastreio de características moleculares prognósticas com potencial de informar as decisões terapêuticas.
Segundo o oncogeneticista José Claudio Casali explica que respondedores excepcionais são raros, mas todo oncologista tem suas histórias de pacientes com tumores avançados que superaram todas as estatísticas alcançando excepcional sobrevida. “Tumores de diversos sítios primários que responderam excepcionalmente foram estudados com painéis somáticos genômicos tumorais amplos na busca de mutações e vias genéticas que explicassem sua excepcional resposta. Em apenas 23% dos casos foi possível identificar esses mecanismos genômicos. Em todos, a ação excepcional do medicamento pôde ser atribuída à presença de variantes somáticas ou germinativas que, de algum modo, potencializavam o efeito do medicamento por mecanismos de letalidade sintética ou por dependência oncogênica”, explica.
Casali observa que mutações que cooperam para o efeito letal do medicamento definem o mecanismo de letalidade sintética, como é o caso de mutações inativadoras em NF1 ou TSC1 que tornam o tumor mais sensível aos inibidores de mTOR, como everolimus e tensirolimus. Já tumores totalmente dependentes de um oncogene, como a mutação BRAF V600E, são bons alvos para inibidores oncogênicos específicos como o vemurafenibe. “Outra característica associada ao bom prognóstico foi a presença de mutação de POLE, cujos tumores são hipermutados e altamente imunogênicos. Embora a maioria dos achados mutacionais fosse desconhecido à época do tratamento dos pacientes relatados, hoje boa parte deles já está consagrada na nossa prática clínica. Em quase 80% dos casos estudados a causa da resposta excepcional ainda não pôde ser esclarecida. O trabalho reforça que o futuro da individualização dos tratamentos oncológicos depende da busca incessante de potenciais alvos terapêuticos no tumor”, conclui o especialista.
Este estudo faz parte da Exceptional Responders Initiative do NCI (National Cancer Institutes dos EUA), lançada em 2014.
Referência: Wheeler, D. A., Takebe, N., Hinoue, T., Hoadley, K. A., Cardenas, M. F., Hamilton, A. M., … Staudt, L. M. (2020). Molecular Features of Cancers Exhibiting Exceptional Responses to Treatment. Cancer Cell. doi:10.1016/j.ccell.2020.10.015
