Com que frequência os estudos de DNA livre de células (cfDNA) em câncer de próstata são confundidos por variantes de hematopoiese clonal (CHIP) em genes usados para elegibilidade de inibidores de PARPi? Estudo publicado no JAMA Oncology buscou determinar a prevalência de interferência CHIP clinicamente relevante no teste de cfDNA do câncer de próstata. André Murad (foto), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia, em Brasília, comenta os resultados do trabalho.
O teste de cell-free DNA (cfDNA) é cada vez mais utilizado no tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado. A hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP) pode interferir nos resultados do teste e causar interpretação incorreta dos resultados. A recente aprovação do US Food and Drug Administration dos inibidores da PARPi para câncer de próstata metastático com base em variantes em genes de reparo de DNA que podem ser afetados por CHIP evidenciou a necessidade de entender esse problema.
Neste estudo, os autores relatam uma série de casos de 69 pacientes com câncer de próstata avançado (doença metastática ou com aumento do PSA após terapia localizada) submetidos ao teste de variante de cfDNA com um grande painel de sequenciamento de próxima geração de câncer (UW-OncoPlexCT). Para determinar a fonte de variantes no plasma, foram testados o cfDNA pareados e amostras de controle de sangue total.
Resultados
Foram detectadas variantes CHIP em 2% ou mais variantes de fração no cfDNA em 13 de 69 homens com câncer de próstata (19%; 95% CI, 10% - 30%). Sete homens (10%; 95% CI, 4% - 20%) tinham variantes CHIP em genes de reparo de DNA usados para recomendar o tratamento com inibidores de PARPi, incluindo ATM (n = 5), BRCA2 (n = 1) e CHEK2 (n = 1).
No geral, as variantes CHIP foram responsáveis por quase metade das variantes do gene de reparo somático do DNA detectadas. As variantes CHIP dos participantes foram exponencialmente correlacionadas com a idade avançada (R2 = 0,82). As variantes de interferência CHIP podem ser distinguidas das variantes do câncer de próstata usando um controle de sangue total pareado.
"Cerca de 10% dos homens com câncer de próstata avançado apresentam "falsas" mutações patogênicas nos genes de recombinação homóloga (especialmente ATM) por interferência da hematopoese clonal no cfDNA plasmático", observa Murad. "O sequenciamento de cfDNA deve incluir um controle de sangue total pareado para excluir variantes de CHIP e evitar diagnósticos incorretos, especialmente porque a presença destas mutações indica o tratamento com inibidores de PARP", afirma.
Segundo o especialista, uma outra tecnologia utilizada no sequenciamento em NGS permite hoje também aumentar a acurácia do exame, distinguindo a origem destas mutações. "Esta técnica utiliza a análise de metilação do DNA e rastreia uma assinatura de DNA chamada metilação CpG (5'-C-fosfato-G-3'), uma sequência dos nucleotídeos citosina e guanina separada por apenas um fosfato. A metilação envolve a adição de um grupo metil ao DNA e usualmente tem a função de silenciar a função de um determinado gene. Para a detecção da metilação, o sequenciamento NGS é feito com a utilização de um composto chamado bissulfito, o qual consegue distinguir citosinas não metiladas das metiladas após a amplificação do DNA genômico alvo. Assim, tal ferramenta também pode diferenciar as mutações tumorais das hematopoiéticas", esclarece.
Referência: Jensen K, Konnick EQ, Schweizer MT, et al. Association of Clonal Hematopoiesis in DNA Repair Genes With Prostate Cancer Plasma Cell-free DNA Testing Interference. JAMA Oncol. Published online November 05, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.5161
