Duas assinaturas de expressão gênica foram recentemente descritas e apresentadas em Bruxelas, Bélgica, no Congresso Europeu de Câncer de Mama (IMPAKT), realizado entre 7 e 9 de maio. Essas assinaturas avaliam o papel de alguns genes na resistência ao tratamento com trastuzumabe e na predição de resposta ao palbociclibe, respectivamente. Carlos Bacchi comenta com exclusividade para o Onconews.
Assinatura gênica e resistência ao trastuzumabe em câncer de mama HER2-positivo
Trastuzumabe é uma droga inquestionavelmente eficiente no tratamento de alguns pacientes com câncer de mama HER-2-positivo. Contudo, os mecanismos primários de resistência ainda não têm sido completamente elucidados. Provavelmente, deve haver uma constelação de mediadores envolvidos na resistência primária ao trastuzumabe. Amir Sonnenblick, do Jules Bordet Institute, em Bruxelas, na Bélgica, apresentou na IMPAKT 2015 os resultados de um estudo que sugere que a alta expressão do transdutor de sinal e ativador da transcrição de proteína 3 (pSTAT3) pode ser uma assinatura gênica capaz de indicar a resistência ao trastuzumabe em pacientes com tumores HER2 positivo.
O (pSTAT3) é persistentemente ativado em resposta a várias vias de sinalização oncogênicas e aparece constitutivamente ativado em cerca de 30% a 40% dos cânceres de mama. Esse fator inibe a imunidade anti-tumoral nativa e torna ativas as vias que resultam na proliferação celular e nos mecanismos anti-apoptóticos.
Sonnenblick e colegas testaram a hipótese de que a superexpressão de pSTAT3 pode estar associada à resistência ao trastuzumabe. Os pesquisadores identificaram uma assinatura genética associada a pSTAT3 (pSTAT3-GS) em um conjunto de dados independente (TCGA) e avaliaram se as alterações induzidas por esse fator de transcrição poderiam desempenhar algum papel em câncer de mama HER2-positivo.Os tumores com altos níveis de pSTAT3-GS foram associados à resistência ao trastuzumabe, o que foi confirmado no fin-HER, estudo prospectivo, randomizado e controlado.
Neste estudo, os dados avaliados foram integrados com dados de expressão gênica de 95 amostras de câncer de mama HER2-positivo de pacientes tratados com trastuzumabe no cenário adjuvante. Após a análise estatística, as amostras de tumores com receptor de estrogênio negativo mostraram forte relação entre pSTAT3-GS e resistência ao trastuzumabe (teste de interação p = 0,02).
Assim, o estudo belga é promissor no sentido de indicar evidências da ligação entre pSTAT3 e resistência ao trastuzumabe em câncer de mama HER2 positivo. Estes resultados sugerem que acrescentar agentes que interferem na via STAT3 potencializaria o efeito anti-oncogênico do trastuzumabe ou restauraria sua eficácia em pacientes com câncer de mama HER2-positivo com resistência ao tratamento.
Lisa Carey, da Universidade da Carolina do Norte, EUA, que discutiu os resultados do estudo, afirmou que a expressão do pSTAT3 segrega cânceres de mama HER2-positivo em dois grupos molecularmente distintos: luminal e HER2-enriquecido. O baixo pSTAT3 é relevante apenas em doença ER-negativo, que representa mais de 50% dos tumores HER2-enriquecidos.
Os autores concluíram que a ativação pSTAT3 está associada com perfis de expressão gênica distintos no câncer de mama HER2-positivo e sua ativação está provavelmente associada à resistência ao trastuzumabe.
Assinatura genética e resposta ao palbociclib
Ilenia Migliaccio, do Istituto Toscano dei Tumori, liderou o estudo que investiga o mecanismo de resistência ao palbociclib, um inibidor da quinase das proteínas 4 e 6 (CDK4/6), que desempenham um papel na divisão e proliferação celular. Palbociclib tem se mostrado agente promissor no tratamento de pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio (RE) positivo com status de HER2-negativo.
A via de sinalização CyclinD / CDK4-6 / Rb /E2F é frequentemente desregulada no câncer de mama, particularmente em subtipos luminais, nos quais são comuns a amplificação da ciclina D1 e CDK4. Os dados pré-clínicos sugerem que, além do RE, outros biomarcadores de resposta ao palbociclib podem ser a amplificação ou superexpressão da ciclina D1, os baixos níveis da proteína p16 e os níveis elevados do retinoblastoma (RB).
A perda gênicado RB1 (gene retinoblastoma) é marcador clássico de resistência ao palbociclib. Essa associação levou os investigadores a considerar a hipótese de que uma assinatura gênica de perda de RB1 poderia prever resistência ao palbociclib. No mesmo estudo houve tentativa de identificar uma assinatura gênica com valor preditivo de resposta ao palbociclib.
A equipe identificou duas assinaturas diferentes: uma demonstrou perda de RB1 funcional no câncer de mama; outra indicou sensibilidade ao palbociclib, que foi avaliada comparando 13 linhagens de células sensíveis a palbociclib com 13 linhagens resistentes (PDSENSsig). O valor prognóstico e preditivo dessas assinaturas no câncer de mama foi testado em um meta-conjunto de dados (3458). A análise considerou a capacidade das referidas assinaturas de discriminar linhagens de células sensíveis ou resistentes ao palbociclib. Os testes revelaram que a assinatura RB, que compreendia 87 genes, tem valor preditivo de estado RB no conjunto de dados TCGA em todos os subtipos moleculares.
Pacientes não tratados e os doentes que receberam tratamento endócrino com tumores ER-positivo, que também expressam níveis elevados da assinatura RB, demonstraram significativamente pior sobrevida livre de progressão (SLP), em comparação com pacientes semelhantes com tumores que expressam baixos níveis da assinatura RB; hazard ratio (HR) 2,34; p = 7,5 e-09 e HR 2,56; p = 5,4 E-11, respectivamente. No conjunto de dados de validação, a assinatura RB foi um forte indicador para avaliar a sensibilidade ou resistência ao palbociclib.
A segunda assinatura testada, denominada PBSENSsig, identificou 20 genes associados a linhagens celulares sensíveis ao palbociclib. Os pacientes não tratados ou tratados com tumores endócrinos ER-positivos com alta expressão de PDSENSsig demonstraram ganho significativo de sobrevida livre de progressão em comparação com pacientes tumores ER-positivos que expressam baixos níveis de PDSENSsig; HR 0,63 (p = 0,0017) e HR 0,66 (p = 0,0061), respectivamente. O preditorPDSENSsig também teve um bom desempenho no conjunto de dados de validação.
Em conclusão, os dados da equipe italiana apresentados na conferência de Bruxelas reforçam a utilidade de uma nova ferramenta no planejamento estratégico do câncer de mama: as assinaturas gênicas. As decisões de tratamento para a introdução da quimioterapia adjuvante no câncer de mama têm sido historicamente com base em fatores clínico-patológicos, mas análises genômicas são utilizadas atualmente para caracterizar os subtipos moleculares do câncer de mama e orientar a escolha mais precisa, personalizada do tratamento. Os investigadores identificaram duas assinaturas que podem ter valor preditivo e prognóstico e auxiliar na seleção de pacientes sensíveis ao tratamento com palbociclib. Evidentemente, novos dados precisam ampliar o corpo de evidências.
Referências: (abstract 39O) Constitutively activated STAT3 is predictive for trastuzumab resistance in primary HER2 positive breast cancer
http://annonc.oxfordjournals.org/content/26/suppl_3/iii15.1.full
A. Sonnenblick, S. Brohée1, R.F. Salgado, G. Van den Eynden, P. Neven, S. Loibl, C. Denkert, H. Joensuu, M. Piccart e C. Sotiriou
(abstract40O) Identification of gene expression signatures of palbociclib (PD) response in breast cancer (BC)
I. Migliaccio, S. Piazza,R. Verardo, C. Guarducci, M. Bonechi, Y. Ciani, E. Moretti, O. Siclari, A. Di Leoe L. Malorni
http://annonc.oxfordjournals.org/content/26/suppl_3/iii15.2.full
