Estudo publicado no Journal of Clinical Oncology (JCO) mostrou que cerca de metade das pessoas com mutações hereditárias têm alterações genéticas acionáveis com drogas aprovadas ou em investigação. “Em nossa análise, 8% dos pacientes com câncer avançado abrigavam uma variante da linhagem germinativa com ação terapêutica, e 40% desses pacientes receberam tratamento direcionado”, destaca a oncologista Zsofia Stadler (foto), diretora do Serviço de Genética Clínica do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e autora principal do artigo.
No estudo, pacientes com câncer submetidos ao perfil genômico do tumor foram prospectivamente foram submetidos à análise do gene de predisposição do câncer germinativo entre 2015 e 2019. Em pacientes portadores de alterações patogênicas e provavelmente patogênicas (P/LP) da linhagem germinativa, a aplicabilidade terapêutica foi classificada usando uma base de conhecimento de oncologia de precisão.
Uma análise preliminar dos dados da linhagem germinativa MSK-IMPACT foi apresentada no ASCO 2020. Agora, o artigo publicado no JCO apresenta, pela primeira vez, outra ferramenta aplicada às informações da linhagem germinativa desenvolvida pelo MSK, chamada OncoKB. “O OncoKB foi desenvolvido para ajudar os médicos a interpretar adequadamente as informações genéticas contidas nos relatórios de sequenciamento”, diz Debyani Chakravarty, assistente do Serviço de Diagnóstico Molecular que co-desenvolveu esta base de conhecimento de oncologia de precisão.
Utilizado para orientar relatórios MSK-IMPACT desde abril de 2017, o OncoKB é essencialmente uma escala de classificação para mutações que as classifica de acordo com seu nível de ação terapêutica. O nível 1 significa que a mutação é reconhecida pela Food and Drug Administration dos EUA como um biomarcador para um medicamento aprovado pela FDA; o nível 2 determina que a mutação é amplamente reconhecida como um marcador padrão de tratamento para um medicamento aprovado pela FDA e é normalmente incluída em diretrizes profissionais, como a National Comprehensive Cancer Network; e o nível 3 significa que há evidências clínicas convincentes de que um paciente com essa mutação pode se beneficiar de um medicamento aprovado pela FDA ou de um medicamento que está sendo estudado em um ensaio clínico.
Resultados
Entre 11.947 pacientes em mais de 50 tipos de câncer, 17% (n = 2.037) abrigavam uma variante LP/P da linhagem germinativa. Pela classificação da base de conhecimento de oncologia, 9% (n = 1042) tinham uma variante LP/P em um gene com implicações terapêuticas (4% nível 1; 4% nível 3B; <1% nível 4). As variantes de BRCA1/2 foram responsáveis por 42% dos achados terapeuticamente acionáveis, seguidos por CHEK2 (13%), ATM (12%), genes de reparo de incompatibilidade (11%) e PALB2 (5%).
Quando limitado a 9.079 pacientes com câncer metastático ou recorrente, 8% (n = 710) apresentavam mutações classificadas como nível 1 ou 3B, e 3,2% (n = 289) receberam terapia direcionada ao genótipo da linhagem germinativa. A terapia dirigida por genótipo germinativo foi recebida por 61% e 18% dos pacientes com câncer metastático com achados nível 1 e nível 3B, respectivamente, e por 54% BRCA1/2, 75% reparo de incompatibilidade, 43% PALB2, 35% RAD51C/D, 24% BRIP1 e 19% dos portadores de mutação ATM.
Dos pacientes BRCA1/2 que receberam um inibidor da poli (ADP-ribose) polimerase, 45% (84 de 188) tinham tumores diferentes de câncer de mama ou ovário, tumores em que a droga foi administrada em um ambiente de investigação.
“Cerca de 40% dos pacientes no estudo com mutações germinativas terapeuticamente acionáveis receberam terapias direcionadas a essas mudanças, mas esse número é ainda maior hoje do que era entre 2015 e 2019, quando os dados do estudo foram coletados, devido ao aumento de tais tratamentos”, observou Stadler.
“Além disso, como muitos dos tratamentos direcionados à linhagem germinativa estão agora sendo avaliados em ensaios clínicos no cenário de estágio inicial, acreditamos que o impacto terapêutico das mutações germinativas continuará a se expandir”, acrescenta.
Referência: Therapeutic Implications of Germline Testing in Patients With Advanced Cancers - Zsofia K. Stadler et al - DOI: 10.1200/JCO.20.03661 Journal of Clinical Oncology - Published online June 16, 2021.
