Resultados de estudo de Fase 2 reportados por Rose et al. no Journal of Clinical Oncology mostram que o tratamento com gemcitabina e cisplatina em combinação com o anti PD-1 pembrolizumabe foi eficaz e seguro como estratégia neoadjuvante no câncer de bexiga músculo invasivo. Gustavo Franco Carvalhal (foto), professor da Escola de Medicina da PUCRS e cirurgião do Hospital Moinhos de Vento, comenta os resultados.
Foram inscritos pacientes com câncer de bexiga músculo invasivo com estágio clínico T2-4aN0 /XM0 elegíveis para cistectomia radical (CR). Os seis pacientes iniciais receberam 200 mg de pembrolizumabe 2 semanas antes de iniciar 200 mg de pembrolizumabe uma vez no dia 1, cisplatina 70 mg / m2 uma vez no dia 1 e gemcitabina 1.000 mg / m2 nos dias 1 e 8 a cada 21 dias durante quatro ciclos. Este esquema foi descontinuado por toxicidade e os pacientes subsequentes receberam cisplatina 35 mg / m2 uma vez nos dias 1 e 8 sem pembrolizumabe de indução. O desfecho primário foi o downstaging patológico (<pT2N0) com taxas de hipótese nula e alternativa de 35% e 55%, respectivamente. Endpoints secundários incluíram toxicidade, incluindo resultados relatados pelo paciente, resposta patológica completa (pT0N0), sobrevida livre de eventos e sobrevida global. A associação de downstaging patológico com expressão de PD-L1 também foi avaliada.
Resultados
Trinta e nove pacientes foram inscritos entre junho de 2016 e março de 2020 (72% cT2, 23% cT3 e 5% cT4a). Os pacientes receberam uma mediana de quatro ciclos de terapia. Todos foram submetidos a cistectomia radical, exceto um que recusou. Vinte e dois de 39 pacientes (56% [95% CI, 40 a 72]) alcançaram <pT2N0 e 14 de 39 (36% [95% CI, 21 a 53]) alcançaram pT0N0.
Em relação ao perfil de segurança, os eventos adversos (EAs) mais comuns de qualquer grau foram trombocitopenia (74%), anemia (69%), neutropenia (67%) e hipomagnesemia (67%). Um paciente teve início de diabetes mellitus tipo 1 com cetoacidose relacionada ao inibidor de checkpoint imune pembrolizumabe e nenhum paciente necessitou de esteroides para EAs relacionados ao sistema imunológico.
O perfil de toxicidade foi consistentemente sub-relatado por médicos quando comparado com o perfil reportado pelos próprios pacientes.
“A combinação de gemcitabina e cisplatina mais pembrolizumabe neoadjuvante alcançou seu endpoint primário e permitiu redução da doença, com melhora do estadiamento patológico e perfil de segurança aceitável. Um estudo global de quimioterapia perioperatória associada a pembrolizumabe ou placebo está em andamento”, concluem os autores.
Em síntese, pembrolizumabe neoadjuvante mais gemcitabina e cisplatina em dose dividida teve alta taxa de redução do estadiamento patológico (56%) no câncer de bexiga músculo invasivo, atingindo seu endpoint primário com melhora em relação aos controles históricos. A toxicidade foi controlável e não houve associação entre a redução do estadiamento patológico com o status do ligante 1 de morte celular programada (PD-L1).
Carvalhal esclarece que a neoadjuvância com quimioterapia baseada em platina antes da cistectomia radical para tumores cT2 ou mais já está estabelecida como uma forma de melhorar a sobrevida dos pacientes que necessitam da remoção da bexiga. “A publicação de Rose et al demonstra que a resposta patológica com redução do estadiamento, além das taxas de resposta completa pós-neoadjuvância foram maiores que a de controles históricos com a combinação de quimioterapia a imunoterapia pré-operatória com pembrolizumabe”, destaca.
“Apesar deste estudo necessitar de confirmação com séries maiores de pacientes em protocolos prospectivos e randomizados com desfecho de sobrevida, os resultados dos desfechos de downstaging patológico são muito animadores e confirmam a tendência atual em oncologia de incorporar as terapias com inibidores do sistema imune em estágios mais iniciais da doença”, conclui Carvalhal.
Referência: Phase II Study of Gemcitabine and Split-Dose Cisplatin Plus Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer - Tracy L. Rose, Matthew I. Milowsky et al – DOI: 10.1200/JCO.21.01003 Journal of Clinical Oncology - Published online August 24, 2021.
