A inibição combinada de PD-1 e CTLA-4 no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN) pode ajudar a aumentar a resposta à imunoterapia. Os resultados de análises exploratórias1 de células imunes circulantes obtidas de participantes do estudo CheckMate 141 foram apresentados durante o 2017 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium.
A recente aprovação de nivolumabe para pacientes com SCCHN cuja doença progrediu após a terapia à base de platina representa um avanço para estes indivíduos, dadas as opções de tratamento limitadas após a falha da primeira linha. No estudo de fase III CheckMate 141 (NCT02105636) realizado em pacientes como SCCHN recorrente ou metastático, nivolumabe prolongou a sobrevida global em comparação com a terapia de escolha do investigador (7,5 versus 5,1 meses), melhorou a taxa de resposta global (13,3% vs. 5,8%) e resultou em menos eventos adversos graves relacionados ao tratamento (13,1% vs. 35,1%).2
“Embora os resultados sejam encorajadores, ainda há espaço para melhorias, como a identificação de biomarcadores que possam prever uma resposta à imunoterapia, disse Robert L. Ferris, da Universidade de Pittsburgh Medical Center e da Universidade de Pittsburgh Cancer Institute, um dos investigadores do CheckMate 141.
Ferris e colegas procuraram caracterizar potenciais biomarcadores preditivos que anunciassem a resposta ao nivolumabe pelo rastreamento através de linfócitos do sangue periférico (PBL) de pacientes que participaram do CheckMate 141. "Os PBLs são uma potencial fonte de biomarcadores imunológicos que podem refletir a atividade de imunoterapias, melhorar a seleção de pacientes e informar a terapia de combinação", afirmou.
Para estabelecer uma correlação entre o perfil imunológico periférico com aquele observado no microambiente tumoral, os investigadores concentraram esforços na identificação de mudanças a partir do baseline na frequência de células imunes com base na resposta à terapia anti-PD-1. Eles também investigaram o efeito do bloqueio de PD-1 na expressão de outros receptores de checkpoint imune em PBLs que podem auxiliar no imuno escape tumoral, tal como CTLA-4 e TIM-3.
Métodos e resultados
A análise envolveu um subconjunto de 36 participantes do CheckMate 141 a partir dos quais foram recolhidas amostras de PBL no baseline (dia 1) e durante o tratamento (dia 43). Vinte e quatro pacientes receberam nivolumabe, dos quais 15 obtiveram resposta completa ou parcial. Os doze pacientes restantes receberam a terapia de escolha do investigador, sendo que quatro atingiram uma resposta.
Várias descobertas notáveis vieram à luz:
- A frequência total das células T CD8+ foi aproximadamente duas vezes mais elevada nos respondedores ao nivolumabe versus não respondedores (p <0,05), tanto no baseline como no início do tratamento. Além disso, a porcentagem total destas células T CD8+ em respondedores a nivolumabe estava semelhante aos níveis observados em populações de pacientes saudáveis.
- A frequência das células efetoras PD-1+ T CD8+ foi aproximadamente 2 vezes inferior entre os respondedores ao nivolumabe no baseline em comparação com os não respondedores (p <0,01). Em todos os doentes tratados com nivolumabe, a frequência destas células diminuiu significativamente durante o tratamento (p <0,01).
- A frequência das células T efetoras CTLA-4+ CD8+ diminuiu cerca de 1,5 vezes entre os respondedores ao nivolumabe durante o tratamento (p <0,05), enquanto não foram observadas alterações entre os não respondedores ao nivolumabe ou qualquer dos doentes que receberam a escolha do investigador.
- A frequência de células efetoras PD-1+ CTLA-4+ CD8+ diminuiu acentuadamente tanto entre os respondedores ao nivolumabe (diminuição de 2 vezes, p <0,05) como entre os não respondedores (2,5 vezes, p <0,001) durante o tratamento, enquanto não foram observadas alterações entre os pacientes que receberam a terapia de escolha do investigador, independentemente da resposta.
- A frequência de células T efetoras PD-1+ TIM-3+ CD8+ diminuiu significativamente entre os não-respondedores ao nivolumabe (p <0,05), mas não entre os respondedores ou qualquer dos pacientes do grupo controle.
- A frequência das células T reguladoras PD-1 foi aproximadamente 2 vezes inferior entre os respondedores ao nivolumabe no baseline em comparação com os não respondedores (p <0,01). Em todos os doentes tratados com nivolumabe, a frequência destas células diminuiu significativamente durante o tratamento com a imunoterapia (p <0,01).
- A frequência de células T reguladoras Ki67+ foi 1,7 vezes maior entre os respondedores ao nivolumabe no baseline em comparação com os não respondedores (p <0,05), com essas células mudando pouco em todos os grupos durante o tratamento.
Em resumo, os resultados mais provocadores sugerem que a resposta ao tratamento com nivolumabe pode estar associada a uma maior frequência de células T CD8+ circulantes no baseline, em conjunto com uma diminuição das células T efetoras CTLA-4+ CD8+ durante o tratamento.
"A terapia combinada de PD-1 e CTLA-4 no SCCHN pode superar sinais supressivos, e isso está sendo analisado prospectivamente", disse Ferris. "Também reconhecemos que esses biomarcadores devem ser analisados no microambiente tumoral", concluiu.
Referências:
1 - Abstract 05: Characterization of potential predictive biomarkers of response to nivolumab in CheckMate-141 in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) – Ferris R et al. - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 7S; abstract 5)
2 - Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck - Ferris R, et al. N Engl J Med. 2016;375:1856-67.
