Dois grupos de pesquisa do Dana-Farber Cancer Institute anunciaram dia 4 de janeiro a descoberta do mecanismo de resistência aos inibidores de checkpoint imune, com dados que podem refinar a seleção de pacientes e orientar novas estratégias de tratamento. Os resultados foram publicados em dois artigos independentes na revista Science1, 2.
Liderado por Eliezer Van Allen, do MIT e da Harvard University, e por Toni Choueiri, diretor de Oncologia Genitourinária do Dana-Farber, um dos estudos avaliou pacientes com carcinoma renal de células claras tratados com inibidores de checkpoint imune. O outro estudo identificou o mecanismo de resistência em pacientes de melanoma tratados com imunoterapia, em pesquisa liderada por Kai Wucherpfennig, também do Dana-Farber Cancer Institute.
Os dois grupos identificaram que a resistência ao bloqueio do checkpoint imune é controlada por mudanças em proteínas que regulam a forma como o DNA é embalado nas células. Essas proteínas são designadas de complexo de remodelação da cromatina, conhecidas como SWI / SNF, e seus componentes são codificados por diferentes genes, entre eles ARID2, PBRM1 e BRD7.
O estudo de Van Allen e Choueiri buscou compreender porque alguns pacientes com câncer renal de células claras metastático se beneficiam do tratamento com inibidores de PD-1, com resultados duradouros, enquanto outros progridem da doença e não respondem à terapia anti PD-1. Sabe-se que tumores com muitas mutações de DNA produzem neoantígenos que ajudam o sistema imunológico do paciente a reconhecer e atacar os tumores, tornando o microambiente das células cancerígenas hospitaleiro para as células T. No entanto, as células de câncer renal contêm poucas mutações, mas alguns pacientes, mesmo com doença metastática avançada, respondem bem à imunoterapia.
Para pesquisar outras características dos tumores renais de células claras que influenciam a resposta ou a resistência à imunoterapia, os pesquisadores utilizaram sequenciamento de DNA de exomas completos para analisar amostras de tumores de 35 pacientes tratados com o anti PD-1 nivolumabe (Opdivo®), além de amostras de outros 63 pacientes com carcinoma de células renais tratados com medicamentos similares.
Quando os dados foram classificados e refinados, o estudo mostrou que os pacientes que se beneficiaram do tratamento com imunoterapia com maior sobrevida e sobrevida livre de progressão foram aqueles cujos tumores não possuíam o gene PRBM1 em funcionamento. (Cerca de 41% dos pacientes com câncer de rim de células claras têm um gene PRBM1 que não funciona). Esse gene codifica uma proteína chamada BAF 180, que é uma subunidade do subtipo PBAF do complexo de remodelação da cromatina SWI / SNF.
A perda da função do gene PRBM1 aumentou a expressão de outros genes nas células tumorais, incluindo uma via genética conhecida como IL6 / JAK-STAT3, também envolvida na estimulação do sistema imunológico. Agora, essas alterações genômicas devem ser analisadas em futuros estudos clínicos mais robustos.
No estudo de Wucherpfennig et al com pacientes de melanoma, os pesquisadores utilizaram a tecnologia CRISPR / Cas9 de escala genômica para identificar mecanismos de resistência das células tumorais à imunoterapia. Os resultados convergem com os achados de Van Allen e Choueiri, mostrando que os tumores resistentes ao tratamento tornaram-se sensíveis à imunoterapia quando PRBM1 foi inativado.
Referências:
1 - Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science 04 Jan 2018: eaan5951
DOI: 10.1126/science.aan5951
2 - A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing.Science 04 Jan 2018: eaao1710
DOI: 10.1126/science.aao1710
