Estudo que avaliou sistematicamente o desempenho de endpoints clínicos substitutos nos ensaios clínicos de inibidores de checkpoint imune levanta questões importantes no debate sobre os chamados surrogates na pesquisa em câncer.
Nesta revisão, Zhang et al. pesquisaram as bases de dados Embase, PubMed e Cochrane, entre o início do banco de dados e 18 de outubro de 2022, considerando ensaios randomizados de fase 3 que investigaram a eficácia de inibidores de checkpoint imune em pacientes com tumores sólidos avançados. A pesquisa foi feita em 15 de julho de 2023, sem restrições de idioma.
Foram considerados elegíveis ensaios que definiram a sobrevida global (SG) como endpoint primário ou co-primário e relataram pelo menos um endpoint clínico substituto (surrogates), incluindo taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global em 1 ano. Outros critérios de inclusão e exclusão consideraram: (1) pacientes adultos (>18 anos) com tumor sólido avançado; (2) nenhuma imunoterapia realizada nos braços controle; (3) acompanhamento longo o suficiente para atingir a SG; (4) dados disponíveis.
Para avaliar a magnitude da associação entre esses endpoints substitutos e a SG, Zhang e colegas realizaram meta-análise em dois estágios. Um endpoint foi considerado se o coeficiente de determinação (R2) fosse 0,7 ou superior. A validação cruzada de exclusão e a análise de subgrupos predefinidos foram realizadas para examinar a heterogeneidade. O potencial viés de publicação foi avaliado pelos testes de Egger e Begg.
Ao todo 52.342 pacientes com 15 tipos de tumores foram incluídos na análise, a partir de 77 estudos de fase 3. Os autores descrevem que os endpoints de ORR (R2 = 0,11; IC 95%, 0,00–0,24), DCR (R2 = 0,01; IC 95%, 0,00–0,01) e SLP (R2 = 0,40; IC 95%, 0,23–0,56) mostraram associações fracas com SG. No entanto, foi observada forte correlação entre a sobrevida em 1 ano e resultados clínicos de inibidores de checkpoint imune no tratamento do câncer (R2 = 0,74; IC 95%, 0,64–0,83).
A meta-análise mostrou que essas associações permaneceram relativamente consistentes em subgrupos predefinidos estratificados com base em tipos de tumores, métodos de mascaramento, linha de tratamentos, alvos terapêuticos, estratégias de tratamento e durações de acompanhamento. Não foram identificadas heterogeneidades significativas ou viés de publicação.
“Com base em 52.342 pacientes com 15 tipos de tumores inscritos em 77 ensaios randomizados de fase 3, nosso estudo revela que a sobrevida em um ano é um forte substituto para resultados clínicos na imunoterapia contra o câncer. Em contraste, outros parâmetros de avaliação baseados em RECIST, incluindo ORR, DCR e SLP, mostram associações fracas com a sobrevida global”, concluem os autores. “Este trabalho poderá fornecer referências importantes no auxílio ao desenho e interpretação de futuros ensaios clínicos, e constituir informação complementar na elaboração de diretrizes de prática clínica”, analisam.
Este ensaio está registrado na plataforma PROSPERO: CRD42022381648.
A íntegra do estudo está disponível em acesso aberto.
Referência: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102156
