O oncologista Daniel Vilarim Araujo (foto), chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital de Base, em São José do Rio Preto/SP, é coprimeiro autor de revisão publicada no European Journal of Cancer que resume as vantagens e desvantagens dos métodos contemporâneos de escalonamento de dose em estudos de fase I, com ênfase em desenhos modelo-assistidos, incluindo variações contendo tempo até o evento, e métodos híbridos envolvendo dose biológica ideal (OBD).
“Os estudos de fase I com escalonamento de dose são cruciais para o desenvolvimento de medicamentos, pois fornecem uma plataforma para avaliar a toxicidade de novos agentes de maneira gradual e monitorada. Apesar de amplamente adotados, os métodos de escalonamento de dose baseados em regras (como 3 + 3) são limitados para encontrar a dose máxima tolerada (DMT) e tendem a tratar um número significativo de pacientes com doses subterapêuticas”, observam os autores. “Atualmente existem métodos mais novos de escalonamento de dose, como os métodos baseados em modelos estatísticos e os modelo-assistidos, que são mais precisos em encontrar a MTD. No entanto, esses métodos ainda não foram amplamente adotados pelos investigadores”, acrescentam.
No trabalho, os métodos revisados incluem mTPI, keyboard, BOIN e suas variações. Além disso, são discutidos os desafios do desenvolvimento de drogas (e escalonamento de dose) na era da imunoterapia, onde muitos desses agentes normalmente têm uma ampla janela terapêutica.
Os autores descrevem exemplos fictícios de como o método de escalonamento de dose escolhido pode alterar os resultados de um estudo de fase I, incluindo o número de pacientes recrutados, a duração do estudo, e a dose escolhida como MTD. As tendências recentes nos métodos de escalonamento de dose aplicados nos estudos de fase I na era da imunoterapia também são revisadas.
Em 856 ensaios de fase I conduzidos entre 2014 e 2019, foi detectada uma tendência para o aumento do uso de métodos baseados e assistidos por modelos estatísticos ao longo do tempo (OR = 1,24). No entanto, apenas 8% dos estudos usaram métodos de escalonamento de dose não baseados em regras. O aumento da familiaridade com esses métodos de escalonamento de dose provavelmente facilitará sua adoção em ensaios clínicos.
“As estratégias de escalonamento de dose em ensaios clínicos de fase inicial evoluíram dos designs tradicionais 3 + 3 e outros baseados em regras para um espectro de métodos baseados em modelos estatísticos e assistidos por modelos estatísticos, muitos dos quais podem ser complementados pela incorporação de um elemento tempo para evento”, afirmaram os autores, acrescentando que essas abordagens contemporâneas têm características de desempenho diferentes e podem ser selecionadas com base nas propriedades conhecidas e desconhecidas da classe de medicamentos, bem como nas populações de pacientes sob avaliação.
“Como a imunoterapia agora compreende um pilar importante da terapêutica anticâncer, a aplicação de métodos de escalonamento de dose mais adequados para o tratamento em questão é relevante para garantir que os ensaios de fase I na era IO sejam conduzidos com segurança e eficiência ideais”, destacaram.
Araújo esclarece que o trabalho é uma “continuação” de um paper clássico do grupo de fase I do Princess Margaret (Le Tourneau e Siu et al.)2 publicado em 2009 que revisa os principais métodos de escalonamento de dose em estudos de fase I. “A intenção desta continuação é familiarizar os investigadores com os métodos contemporâneos de escalonamento de dose que apesar de relativamente simples de serem implantados, particularmente os métodos modelo-assistidos, ainda não foram incorporados de maneira relevante na prática dos investigadores - de longe, os métodos baseados em regra, como o 3+3, continuam sendo os mais usados, representando 92% dos estudos em nossa revisão”, afirma.
“Mostramos que o método de escalonamento de dose também pode ser um fator que influencia no desfecho do estudo de fase I, e, portanto, os investigadores devem refletir sobre o método de escalonamento mais apropriado para o estudo em desenvolvimento. Abordamos ainda os desafios de escalonar dose em tempos de imunoterapia, onde muitas drogas atingem a dose máxima programada pelos estudos, sem atingir MTD, possuindo, portanto, uma janela terapêutica grande. Escalonamento de dose baseado apenas em toxicidade no contexto de alguns tipos de imunoterapia (e.g.: inibidores de checkpoint) não parece ser melhor maneira de desenvolver estes medicamentos”, conclui Araújo.
Referências:
1 - Daniel V. Araujo, Marc Oliva, Kecheng Li, Rouhi Fazelzad, Zhihui Amy Liu, Lillian L. Siu - Contemporary dose-escalation methods for early phase studies in the immunotherapeutics era, European Journal of Cancer, Volume 158, 2021, Pages 85-98, ISSN 0959-8049, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.09.016.
2 - Le Tourneau C, Lee JJ, Siu LL. Dose escalation methods in phase I cancer clinical trials. J Natl Cancer Inst. 2009 May 20;101(10):708-20. doi: 10.1093/jnci/djp079. Epub 2009 May 12. PMID: 19436029; PMCID: PMC2684552.
