Estudo que avaliou a eficácia do anti PD-1 nivolumabe em pacientes com mesotelioma pleural e peritoneal maligno que progrediram após quimioterapia à base de platina mostrou benefícios sem precedentes nessa população. Os resultados foram reportados no Lancet Oncology, em artigo de Fennel et al., e marcam o primeiro estudo randomizado de fase 3 a mostrar ganho de sobrevida global nesse cenário de tratamento. O oncologista Vladmir Cordeiro de Lima (foto), do A.C.Camargo Cancer Center, comenta os resultados.
Causado pela exposição a fibras de asbesto, o mesotelioma maligno é um câncer letal e o contexto da recorrência permanece ainda como necessidade médica não atendida. Neste estudo (CONFIRM), realizado em 24 hospitais no Reino Unido, foram inscritos pacientes adultos (≥18 anos) com mesotelioma pleural ou peritoneal, com evidência radiológica de progressão da doença após tratamento com quimioterapia de primeira linha à base de platina.
Os pacientes elegíveis foram randomizados (2: 1) para receber nivolumabe na dose fixa de 240 mg a cada 2 semanas, ou placebo, até progressão da doença ou um período máximo de 12 meses. Os pacientes foram estratificados de acordo com a histologia (epitelioide versus não epitelioide). Os desfechos co-primários foram sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador e sobrevida global, analisada de acordo com a estimativa da política de tratamento (equivalente ao princípio da intenção de tratar). Todos os pacientes foram incluídos na análise de segurança.
Resultados
Os autores descrevem que entre 10 de maio de 2017 e 30 de março de 2020 foram recrutados 332 pacientes, sendo 221 (67%) no grupo nivolumabe e 111 (33%) no grupo placebo. O acompanhamento mediano foi de 11,6 meses (IQR 7,2–16,8). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,0 meses (IC 95% 2, 8–4, 1) no grupo nivolumabe versus 1,8 meses (1,4–2,6) no braço placebo (razão de risco ajustada [HR] 0,67 [IC 95% 0,53–0,85; p = 0,0012). A sobrevida global mediana foi de 10,2 meses (IC 95% 8,5–12,1) no grupo nivolumabe versus 6,9 meses (5,0–8,0) no grupo placebo (HR ajustado 0,69 [IC 95% 0,52–0,91]; p=0,0090).
Em relação à segurança, os eventos adversos mais frequentes (grau ≥3) relacionados ao tratamento foram diarreia (seis [3%] de 221 no grupo de nivolumabe vs dois [2%] de 111 no grupo placebo) e reação relacionada à infusão (seis [3%] vs nenhum).
Eventos adversos graves ocorreram em 90 (41%) pacientes no grupo nivolumabe e em 49 (44%) no grupo placebo. Não houve mortes relacionadas ao tratamento.
Com esses resultados, nivolumabe representa uma opção para pacientes com mesotelioma maligno que progrediram à terapia de primeira linha.
A íntegra do artigo está disponível, em acesso aberto.
Este estudo está registrado na plataforma Clinicaltrials.gov: NCT03063450.
Estudo consolida o papel da imunoterapia no tratamento do mesotelioma maligno avançado
Por Vladmir Lima
O mesotelioma pleural é uma neoplasia rara, mas que apresenta elevada relevância clínica devido a alta taxa de subdiagnóstico, a sua forte associação com exposição ocupacional ao asbesto e ao seu prognóstico bastante reservado mesmo em estádios mais iniciais.
Até recentemente, não existia nenhum dado proveniente de ensaio clínico controlado de fase III que desse suporte ao tratamento sistêmico do mesotelioma maligno recidivado, comparando tratamento ativo com placebo, e os esquemas empregados neste cenário haviam sido testados apenas em estudos de fase II.
Inibidores de checkpoint imune, empregados de forma isolada ou em combinação, foram testados em diversos estudos de fase I e II, como o MAPS-2, o INITIATE ou o MERIT, para o tratamento do mesotelioma maligno recidivado, demonstrando taxas de resposta e sobrevida livre de progressão superiores àquelas com quimioterapia em segunda linha de tratamento.
O estudo CONFIRM tem dois grandes méritos. Em primeiro lugar, é um estudo randomizado, duplo-cego, que recrutou >300 portadores de uma neoplasia rara, demonstrando como estudos colaborativos bem coordenados podem responder perguntas relevantes em doenças pouco incidentes. Em segundo lugar, o estudo incluiu mesotelioma peritoneal (6%-10% dos mesoteliomas malignos), que apresenta uma frequência ainda menor de ocorrência, e para o qual os dados de estudos controlados são ainda mais escassos.
Entretanto, não resolve definitivamente o problema de qual é o melhor momento para o uso da imunoterapia para o tratamento da doença recidivada, uma vez que mais da metade dos pacientes incluídos foram tratados em terceira linha e, anteriormente, o estudo PROMISE meso, que comparou pembrolizumabe versus quimioterapia (gencitabina ou vinorelbina) em segunda linha, não conseguiu demonstrar aumento de sobrevida livre de progressão ou sobrevida global com uso de pembrolizumabe. No entanto, o perfil de toxicidade mais suave favorece o uso da imunoterapia nesse cenário.
Adicionalmente, com os resultados positivos do estudo CHECKMATE-743, que comparou a combinação de nivolumabe + ipilumabe contra cisplatina/carboplatina + pemetrexede como primeira linha de tratamento para mesotelioma pleural avançado, demonstrando aumento de sobrevida global com a combinação de inibidores de checkpoints imunes, a imunoterapia será empregada cada vez mais como tratamento sistêmico inicial, reduzindo o número de pacientes candidatos ao uso de nivolumabe para doença recidivada. No entanto, os dados atualizados do CHECKMATE-743 mostram que há um subgrupo de pacientes que mantém resposta duradoura com imunoterapia, outro fator que favorece o emprego do nivolumabe como tratamento da doença recidivada, em pacientes não previamente expostos à imunoterapia, em detrimento da quimioterapia.
O estudo CONFIRM, junto com o CHECKMATE-743, consolida o papel da imunoterapia no tratamento do mesotelioma maligno avançado, tanto na primeira linha quanto na doença recidivada após quimioterapia.
Referências:
Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial – Dean A Fennell et al - Published: October 14, 2021 DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00471-X
Scherpereel A, Wallyn F, Albelda SM, Munck C. Novel therapies for malignant pleural mesothelioma. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):e161-e172.
Janes SM, Alrifai D, Fennell DA. Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma. N Engl J Med. 2021 Sep 23;385(13):1207-1218.
Scherpereel A, Mazieres J, Greillier L, Lantuejoul S, Dô P, Bylicki O, Monnet I, Corre R, Audigier-Valette C, Locatelli-Sanchez M, Molinier O, Guisier F, Urban T, Ligeza-Poisson C, Planchard D, Amour E, Morin F, Moro-Sibilot D, Zalcman G; French Cooperative Thoracic Intergroup. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):239-253.
Okada M, Kijima T, Aoe K, Kato T, Fujimoto N, Nakagawa K, Takeda Y, Hida T, Kanai K, Imamura F, Oizumi S, Takahashi T, Takenoyama M, Tanaka H, Hirano J, Namba Y, Ohe Y. Clinical Efficacy and Safety of Nivolumab: Results of a Multicenter, Open-label, Single-arm, Japanese Phase II study in Malignant Pleural Mesothelioma (MERIT). Clin Cancer Res. 2019 Sep 15;25(18):5485-5492.
Disselhorst MJ, Quispel-Janssen J, Lalezari F, Monkhorst K, de Vries JF, van der Noort V, Harms E, Burgers S, Baas P. Ipilimumab and nivolumab in the treatment of recurrent malignant pleural mesothelioma (INITIATE): results of a prospective, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2019 Mar;7(3):260-270.
Popat S, Curioni-Fontecedro A, Dafni U, Shah R, O'Brien M, Pope A, Fisher P, Spicer J, Roy A, Gilligan D, Gautschi O, Nadal E, Janthur WD, López Castro R, García Campelo R, Rusakiewicz S, Letovanec I, Polydoropoulou V, Roschitzki-Voser H, Ruepp B, Gasca-Ruchti A, Peters S, Stahel RA. A multicentre randomised phase III trial comparing pembrolizumab versus single-agent chemotherapy for advanced pre-treated malignant pleural mesothelioma: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 9-15) PROMISE-meso trial. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1734-1745.
Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, Fujimoto N, Peters S, Tsao AS, Mansfield AS, Popat S, Jahan T, Antonia S, Oulkhouir Y, Bautista Y, Cornelissen R, Greillier L, Grossi F, Kowalski D, Rodríguez-Cid J, Aanur P, Oukessou A, Baudelet C, Zalcman G. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):375-386.
