Resultados de estudo destacado no ASCO Plenary Series em agosto demonstrou que em uma grande coorte de indivíduos com câncer de pulmão, 14,9% apresentaram variantes patogênicas da linhagem germinativa (PGVs), quase todas clinicamente acionáveis. “A frequência substancial de PGVs em pacientes com câncer de pulmão, independentemente da história familiar ou história pessoal de outros cânceres, é semelhante à frequência observada em todos os outros tumores sólidos comuns para os quais o teste é atualmente recomendado”, observou o oncologista brasileiro Renato Martins (foto), chefe de hematologia, oncologia e cuidados paliativos do VCU Massey Cancer Center e coautor do trabalho.
O teste para variantes patogênicas da linhagem germinativa (PGVs) pode ajudar a identificar pacientes em risco de câncer hereditário. As alterações da linha germinativa nas células diferem das alterações somáticas (ou adquiridas), que ocorrem ao longo da vida de uma pessoa devido a fatores como uso de tabaco, exposição ao sol e envelhecimento. Embora as alterações somáticas sejam a causa mais comum de câncer, o conhecimento das alterações da linha germinativa pode ser benéfico para a prevenção e detecção precoce do câncer e para identificar o melhor curso de tratamento.
“Devido as crescentes oportunidades para terapias de precisão baseadas em PGVs em genes de reparo de danos no DNA (DDR)/reparação de recombinação homóloga (HRR) e a importância de identificar PGVs para informar futuros rastreamentos de câncer e testes em cascata, decidimos investigar a prevalência e as possíveis implicações clínicas de PGVs em indivíduos com câncer de pulmão”, afirmaram os autores.
Nesse estudo, os dados desidentificados foram revisados retrospectivamente para 7.788 indivíduos diagnosticados com câncer de pulmão para os quais o sequenciamento de DNA da linhagem germinativa e a análise do número de cópias em nível de éxon foram realizados entre 2014-2022 em um laboratório de diagnóstico comercial. O diagnóstico de câncer de pulmão foi baseado em códigos da CID-10 ou linguagem na requisição do teste sugerindo um diagnóstico de câncer de pulmão primário. Indivíduos com requisições sugerindo metástases pulmonares, tumores neuroendócrinos ou sarcomas como base para o teste foram excluídos.
O número de genes testados variou de acordo com a preferência do clínico solicitante. Os PGVs clinicamente acionáveis foram definidos como aqueles associados às recomendações de gerenciamento clínico ou elegibilidade a estudos clínicos de acordo com as diretrizes atuais de atendimento padrão.
Resultados
A coorte era predominantemente do sexo feminino (71,1%), branca (64,5%) e a maioria tinha histórico de mais de 1 câncer (71,1%). Uma mediana de 79 genes (intervalo 1-159) foi testada. Os testes identificaram 1.503 PGVs em 81 genes conhecidos de risco de câncer em 1.161/7.788 (14,9%) pacientes; outros 229 (2,9%) pacientes carregavam um único PGV em um gene associado à herança autossômica recessiva.
As taxas de PGV estratificadas por ancestralidade autorreferida foram Negro/Afro-americano, 11,8%; Asiático ou Ilhas do Pacífico, 11,8%; hispânicos, 14,5%; Branco, 15,4%. Entre os genes com mais de 1.000 indivíduos testados, os PGVs foram mais comuns em BRCA2 (2,8%), CHEK2 (2,1%), ATM (1,9%), TP53 (1,3%), BRCA1 (1,2%) e EGFR (1,0%).
De 1.161 indivíduos, 712 (61,3%) tinham um PGV em um gene DDR/HRR, tornando-os potencialmente elegíveis para um ensaio clínico de tratamento, e 1.104/1.161 (95,1%) tinham um PGV que era potencialmente acionável clinicamente.
Entre as implicações dessas descobertas está o fato de que o diagnóstico de uma síndrome de câncer hereditário significa que o paciente tem um risco aumentado para outros tipos de câncer além do câncer de pulmão. Além disso, parentes consanguíneos de pacientes com PGVs que indicam câncer hereditário correm o risco de ter o mesmo PGV. A identificação de familiares com esses PGVs permitirá que eles diminuam seu risco por meio de maior vigilância e prevenção.
“Nesta grande coorte de indivíduos com câncer de pulmão, 14,9% tiveram PGVs, quase todos clinicamente acionáveis. Notavelmente, PGVs HRR foram comuns (64%). Atualmente, a U.S. Food and Drug Administration aprovou e as Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network endossam terapias direcionadas para pacientes com câncer de mama, pâncreas, próstata e ovário que carregam PGVs HRR. Recentemente, o painel das Diretrizes da NCCN recomendou que o teste germinativo fosse considerado para todos os pacientes diagnosticados com câncer colorretal”, destacaram os autores, acrescentando que dadas as profundas implicações para os pacientes e suas famílias que resultam da identificação de PGVs, os resultados sugerem que todos os pacientes com câncer de pulmão também devem ser considerados para testes genéticos germinativos.
“Os pacientes com câncer de pulmão não devem ser privados da oportunidade de aprender sobre seus riscos para outros tumores, bem como ajudar os membros da família a determinar seus riscos e se beneficiarem do manejo e das possíveis implicações terapêuticas de encontrar PGVs nas vias de reparo do DNA”, concluiu Martins.
Referência: Landscape of pathogenic germline variants in patients with lung cancer - Steven Sorscher, Jaclyn LoPiccolo, Elaine Chen, Brandie Heald, Scott T. Michalski, Sarah M. Nielsen, Robert Luke Nussbaum, Renato G. Martins, Edward D. Esplin - J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 36; abstr 388570); DOI 10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.388570
