Há uma necessidade de biomarcadores para identificar com mais precisão pacientes sensíveis à terapia anti-EGFR. Estudo de Chowdhury et al. publicado online no JCO Precision Oncology aponta a importância do perfil de transcrição e dos subtipos moleculares de consenso (CMS), demonstrando que o subtipo CMS 2 (canônico) respondeu à terapia anti-EGFR, independentemente da localização do tumor primário.
Em 2015, a partir dos perfis de expressão de um grande número de tumores, foram definidos os quatro subtipos moleculares do câncer de colón e reto (consensus molecular subtypes), CMS1 (MSI imune), CMS2(Canônico), CMS3 (Metabólico) e CMS4 (Mesenquimal).
Mutações ativadoras em KRAS, NRAS e BRAF são conhecidas por causar resistência à terapia anti-receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). No entanto, os autores destacam que apenas aproximadamente 40% dos pacientes com câncer colorretal (CRC) com tumores RASWT respondem ao tratamento anti-EGFR. “Procuramos descobrir novos biomarcadores para prever a resposta ao tratamento com anticorpo anti-EGFR no câncer colorretal e entender os mecanismos de resistência à terapia anti-EGFR”, explicam.
Os pesquisadores realizaram perfis transcriptômicos de três coortes clínicas e duas pré-clínicas tratadas com cetuximabe, para correlacionar os subtipos moleculares com os resultados em cada uma das amostras.
A análise revelou que entre os pacientes RASWT (selvagem), aqueles com tumores do subtipo CMS2 (canônico) as taxas de resposta foram significativamente mais altas em relação a outros subtipos CMS quando tratados com combinação de cetuximabe com quimioterapia dupla (coorte de Okita et al: taxa de controle da doença de 92% (DCR) para CMS2, chi- quadrado P = 0,04; coorte CALGB/SWOG 80405: 90% taxa de resposta objetiva (ORR) para CMS2, qui-quadrado P < 0,001) e com agente único cetuximabe (68%, qui-quadrado P = 0,01).
Os autores descrevem que os tumores CMS2 apresentaram melhor resposta entre os tumores do lado direito (ORR = 80%) e do lado esquerdo (ORR = 92%) na coorte CALGB/SWOG 80405. As linhagens de células CMS2 foram mais prováveis de serem sensíveis ao tratamento com cetuximabe (60%) e o xenoenxerto derivado do paciente CMS2 apresentou maior taxa de controle da doença (84%). “Descobrimos que Myc, E2F e o alvo mamífero das vias da rapamicina foram consistentemente regulados positivamente em amostras resistentes (pontuação de enriquecimento > 1, taxa de descoberta falsa < 0,25). Os inibidores dessas vias em linhagens celulares resistentes exibiram efeitos aditivos com cetuximabe”, descrevem.
Em conclusão, esses dados sugerem que os perfis de transcrição do câncer colorretal aumentam a capacidade de prever a resposta à terapia anti-EGFR em relação ao uso apenas da lateralidade do tumor. A análise também mostra que os tumores CMS2 do lado direito e esquerdo tiveram excelente resposta, sugerindo que a terapia anti-EGFR seja incluída como uma opção de tratamento para tumores CMS2 do lado direito.
Em síntese, não houve diferença significativa nas taxas de resposta (93% à esquerda v 80% à direita) entre os tumores CMS2 do lado direito e esquerdo, sugerindo que a terapia anti-EGFR deve ser considerada no câncer colorretal CMS2, independentemente da localização do tumor primário.
Referência: Chowdhury S, Gupta R, Millstein J, Lin K, Haridas V, Zeineddine MA, Parseghian C, Lenz HJ, Kopetz S, Shen JP. Transcriptional Profiling and Consensus Molecular Subtype Assignment to Understand Response and Resistance to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Therapy in Colorectal Cancer. JCO Precis Oncol. 2023 Jul;7:e2200422. doi: 10.1200/PO.22.00422. PMID: 37487150.
