Estudo de Huang et al publicado na Genes & Development revelou um padrão inesperado no câncer de pulmão pequenas células (CPPC), identificando o que segundo os autores caracteriza uma nova variante do CPPC. O patologista Evandro Sobroza de Mello (foto), Diretor Médico Executivo do Laboratório CICAP, do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, comenta os resultados.
O CPPC é amplamente descrito como um tumor de células neuroendócrinas. Neste estudo, uma análise epigenômica em amostras de CPPC não encontrou características neuroendócrinas em 20% dos tumores avaliados, mas uma nova assinatura biológica marcada pela presença do fator de transcrição POU2F3, uma linhagem quimiossensível e que abre espaço para novas abordagens de medicina de precisão. “Estávamos utilizando um painel CRISPR para rastrear proteínas específicas e identificar novas vulnerabilidades no câncer de pulmão. A surpresa é que nesse processo descobrimos uma nova variante caracterizada por uma assinatura transcricional distinta, que pode funcionar como regulador de um subtipo específico de CPPC”, explicou Christopher Vakoc, Professor Associado do Cold Spring Harbor Laboratory e coordenador da pesquisa
Nesta análise, os pesquisadores revelaram que o fator de transcrição POU2F3 é expresso exclusivamente em variantes de CPPC que não possuem marcadores neuroendócrinos, revelando que a presença de POU2F3 é determinante de uma nova identidade celular “Além disso, mostramos que a maioria dos tumores de CPPC tem assinaturas biológicas próprias e pode ser classificada em três diferentes linhagens com base na expressão de POU2F3, ASCL1 ou NEUROD1”, sustentam os autores.
Novas evidências no câncer de pulmão pequenas células
Evandro Sobroza de Mello, médico patologista, Diretor Médico Executivo do Laboratório CICAP - Hospital Alemão Oswaldo Cruz
O carcinoma de pequenas células de pulmão (CPC) é uma neoplasia muito agressiva, associada a elevado índice de proliferação celular (usualmente com Ki-67>70%) e com elevada frequência de doença metastática ao diagnóstico. Infelizmente, o tratamento atualmente oferecido para esta neoplasia, com quimioterapia e radioterapia, ainda tem taxas de sobrevida em 5 anos abaixo de 10%.
Estudos de sequenciamento em larga escala de CPCs revelam alta carga mutacional, muitas vezes com mutações inativadoras nos genes RB e TP53, e frequentemente com mutações típicas da assinatura molecular dos carcinógenos do tabaco (alta fração de substituições G-T). No entanto, tem sido identificados poucos alvos para as terapias mais modernas que são oferecidas para outros tumores. Desta maneira, ainda é altamente necessária a melhor caracterização desta doença, buscando sua subclassificação e eventual reconhecimento de subgrupos que possam ser suscetíveis a tratamentos mais específicos e com melhores resultados.
Tipicamente, os CPCs apresentam evidências imuno-histoquímicas de diferenciação neuroendócrina (NCAM/CD56 e sinaptofisina positivos, apesar da cromogranina frequentemente ser fraca e focal), sendo considerados carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados. Considera-se que estas propriedades neuroendócrinas são desencadeadas pela expressão do fator de transcrição ASCL1 ou alternativamente pelo fator de transcrição NeuroD1. No entanto, pouco menos de 10% dos casos são negativos para estes marcadores neuroendócrinos e alguns autores consideram estes casos como uma “variante” deste tumor. A expressão de alguns genes, como MYC e REST, tem sido associada a perda de expressão destes marcadores neuroendócrinos.
O estudo de Yu-Han Huang e colaboradores oferece novas evidências de que este pequeno subgrupo de casos represente uma verdadeira subcategoria/variante molecular destes tumores. Os autores demostraram a expressão do fator de transcrição POU2F3 em 3 de 19 linhagens celulares de CPCs que dependiam da presença de POU2F3 para crescer. Além disso, foi estudado por imunohistoquímica um microarray com 204 amostras de CPCs humanos, onde foi obtida positividade para POU2F3 em cerca de 12% dos casos.
Finalmente, foram analisados dois conjuntos de dados de transcriptomas já publicados, obtidos a partir de amostras humanas de CPC, onde foi demonstrada positividade para POU2F3 em cerca de 18% de 102 casos. Em ambas as séries, havia uma clara associação desta positividade com baixa expressão de marcadores neuroendócrinos. Finalmente, os autores demonstraram por imunofluorescência que raras células que expressam POU2F3 estavam presentes no epitélio em torno dos brônquios primário / secundário em camundongos, mas não havia expressão detectável de POU2F3 nas vias aéreas distais ou nos alvéolos, propondo que estas sejam as células de origem ou diferenciação deste tipo de tumor.
O conjunto destes achados sugerem que o CPC com expressão de POU2F3 é uma entidade patológica distinta das demais formas de CPC e que alvos terapêuticos podem ser especificamente procurados neste subgrupo de casos.
Referência: POU2F3 is a master regulator of a tuft cell-like variant of small cell lung cancer. Yu-Han Huang, Olaf Klingbeil, Xue-Yan He, et al. Genes Dev. published online June 26, 2018
