Mark M. Awad (foto), do Dana-Farber Cancer Institute, é primeiro autor de artigo que discute a resistência adquirida ao inibidor de KRAS G12C adagrasib em pacientes de câncer. Os resultados reportados na NEJM mostram que diversos mecanismos genômicos e histológicos conferem resistência aos inibidores covalentes KRASG12C, indicando que novas estratégias terapêuticas são necessárias para atrasar e superar essa resistência no tratamento do câncer.
Ensaios clínicos dos inibidores KRAS adagrasib e sotorasibe mostraram atividade promissora em tumores com substituições de aminoácidos de glicina por cisteína KRAS no códon 12 (KRASG12C). Nesta análise, Awad et al. compararam amostras do pré-tratamento com amostras obtidas após o desenvolvimento de resistência em pacientes com mutação KRASG12C tratados com monoterapia com adagrasib.
Resultados
Um total de 38 pacientes foram incluídos neste estudo: 27 com câncer de pulmão de células não pequenas, 10 com câncer colorretal e 1 com câncer de apêndice.
Os autores descrevem que mecanismos putativos de resistência a adagrasib foram detectados em 17 pacientes (45% da coorte), dos quais 7 (18%) tinham múltiplos mecanismos coincidentes. “As alterações adquiridas do KRAS incluíram G12D / R / V / W, G13D, Q61H, R68S, H95D / Q / R, Y96C e amplificação de alto nível do alelo KRASG12C. Os mecanismos de bypass adquiridos de resistência incluíram amplificação de MET, ativação de mutações em NRAS, BRAF, MAP2K1 e RET, fusões oncogênicas envolvendo ALK, RET, BRAF, RAF1 e FGFR3 e mutações de perda de função em NF1 e PTEN”, destacam.
Awad e colegas também identificaram que em dois dos nove pacientes com adenocarcinoma de pulmão para os quais amostras pareadas de biópsia de tecido estavam disponíveis, a transformação histológica para carcinoma de células escamosas foi observada sem outros mecanismos de resistência.
Referência: Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer - Mark M. Awad, M.D. et al - N Engl J Med 2021; 384:2382-2393 - DOI: 10.1056/NEJMoa2105281
