Estudo sugere que a capacidade dos pacientes com melanoma avançado para responder ao tratamento com anti PD-1 depende da presença de um microbioma diversificado, bem como de espécies bacterianas específicas. Os resultados serão apresentados no 2017 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium, que acontece entre os dias 23 e 25 de fevereiro em Orlando, Flórida.
"A imunoterapia está melhorando rapidamente a vida das pessoas com câncer, mas não funciona para muitos pacientes, e ainda não sabemos por quê", disse Lynn Schuchter, especialista da ASCO. "Esses resultados abrem portas para novas abordagens afim de aumentar as respostas dos pacientes às drogas PD-1, potencialmente interferindo na composição de bactérias intestinais", acrescentou.
No corpo humano, as bactérias superam as células humanas em até 10 a 1. O intestino possui 100 trilhões de bactérias, incluindo mais de mil espécies diferentes. A composição do microbioma pode ser muito diferente de uma pessoa para a outra, e acredita-se que as diferenças sejam influenciadas por fatores como a exposição a micróbios no início da vida e dieta. Além disso, existem comunidades distintas de micróbios em diferentes partes do corpo, como boca, intestino e pulmões.
"Este é um dos primeiros estudos a explorar a associação entre o microbioma e a resposta à imunoterapia em pessoas", disse o autor principal do estudo Vancheswaran Gopalakrishnan, candidato a doutorado na Escola de Saúde Pública da Universidade do Texas, em Houston. Antes, estudos pré-clínicos em modelos murinos haviam demonstrado que a alteração da composição do microbioma do intestino poderia aumentar a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico.
O estudo
Os pesquisadores coletaram amostras de microbioma oral e intestinal (fecal) de 233 pacientes com melanoma avançado que estavam iniciando a terapia. Entre esses pacientes, 93 receberam tratamento anti-PD-1. A diversidade e a composição do microbioma oral e do intestino foram avaliadas utilizando uma técnica molecular chamada sequenciamento de rRNA 16S, que identifica diferentes bactérias de acordo com suas assinaturas genéticas. Os pesquisadores também analisaram a composição e a densidade de várias células imunes em amostras tumorais do paciente.
O perfil imune (via painel IHC de 7 marcadores de CD3, CD8, PD-1, PD-L1, Granzyme B, RORγT e FoxP3) foi realizado em tumores disponíveis no baseline.
Foram observadas diferenças significativas no microbioma intestinal dos respondedores versus não respondedores aos inibidores da PD-1. Os pacientes que responderam aos inibidores de PD-1 tinham um microbioma do intestino mais diversificado do que aqueles que não responderam ao tratamento, embora o tamanho da amostra fosse limitado (total de 43 doentes com amostras fecais disponíveis, 30 respondedores à terapia e 13 não respondedores).
Além disso, os pesquisadores encontraram diferenças notáveis na composição do microbioma intestinal entre respondedores e não respondedores. Os doentes que responderam ao tratamento apresentaram uma maior quantidade de bactérias Clostridiales (especificamente a família Ruminococcaceae) no microbioma intestinal em comparação com os não respondedores. Por outro lado, os pacientes que não responderam apresentaram maior quantidade de bactérias Bacteroidales em comparação aos respondedores.
Os pacientes que se beneficiaram de inibidores de PD-1 também tiveram uma densidade mais elevada de células T CD8+ no microambiente do tumor do que os doentes que não se beneficiaram do tratamento.
Os pesquisadores também analisaram amostras do microbioma oral de todos os pacientes, mas não encontraram nenhuma associação entre a sua diversidade ou composição e resposta à terapia. No entanto, eles observaram que é possível que o microbioma oral possa desempenhar um papel na resposta imune a outros tipos de câncer, incluindo pulmão e cabeça e pescoço.
Pesquisas futuras irão explorar a melhor maneira de ajustar a composição do microbioma. Além de transplante fecal, outras estratégias podem envolver o uso de antibióticos para esgotar seletivamente certas bactérias ou suplementos pré ou probióticos para aumentar certas bactérias no intestino.
"Nossas descobertas são iniciais, mas se forem validadas em coortes maiores em diversos tipos de câncer, elas podem ter implicações significativas para o prognóstico e tratamento do câncer", disse a autora sênior do estudo, Jennifer A. Wargo, professora associada de medicina genômica e cirúrgica oncológica na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston.
"Enquanto isso, precisamos concentrar esforços para entender melhor como o microbioma pode influenciar as respostas imunes, bem como uma visão em profundidade sobre como podemos ajustar o microbioma para que mais pacientes possam se beneficiar da imunoterapia", concluiu.
O estudo foi apoiado pelo programa Moon Shot Program no MD Anderson Cancer Center, Melanoma Research Alliance e Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
Referência: Abstract 2: Association of diversity and composition of the gut microbiome with differential responses to PD-1 based therapy in patients with metastatic melanoma - Gopalakrishnan, Vancheswaran et al - J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 7S; abstract 2)
