A adição do inibidor de MEK selumetinib ao docetaxel não proporcionou benefício significativo em comparação com o tratamento com docetaxel isolado em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células avançado (CPNPC) KRAS-mutado previamente tratados. O estudo de fase III SELECT-1 não atingiu o endpoint primário de melhora na sobrevida livre de progressão com a combinação. Os resultados foram publicados no JAMA. O oncologista Mauro Zukin (foto), Diretor Técnico do Grupo COI, comentou o estudo.
Em um estudo anterior de fase II, randomizado, o inibidor de MEK 1 e 2 selumetinib, em associação com docetaxel como tratamento de segunda linha para 87 pacientes com CPNPC avançado KRAS-mutado, melhorou significativamente a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) e a resposta objetiva (ORR), e melhorou numericamente a sobrevida global (SG). Estes resultados levaram ao desenvolvimento do estudo de fase III SELECT-1 (Selumetinib Evaluation as Combination Therapy) para avaliação do selumetinib como terapia combinada.
“Esse estudo é um bom exemplo da necessidade de estudos randomizados de fase III. O estudo de fase II randomizado apresentado na ASCO 2012, e publicado em 2013, foi uma grande sensação ao sugerir que pela primeira vez uma droga “derrubava” o KRAS e, ainda por cima, a expressão do biomarcador que poderia selecionar com mais acurácia os pacientes que melhor respondiam. O estudo SELECT-1 vem sepultar essa estratégia de maneira implacável”, afirmou o oncologista Mauro Zukin.
Segundo o especialista, o bloqueio da via do KRAS é um sonho perseguido há anos, uma vez que representa um número expressivo de pacientes (30-40%) com CPNPC. “Alguns especialistas dizem que como essa via é muito complexa, o bloqueio seletivo downstream (“via abaixo”) pode não ser suficiente”, acrescentou.
O estudo
O SELECT-1 foi um estudo multicêntrico, randomizado, conduzido em 202 locais em 25 países entre outubro de 2013 a janeiro de 2016. O trabalho randomizou (1:1) 510 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células KRAS-mutado com idade média de 61,4 anos - 254 pacientes receberam selumetinib mais docetaxel e 256 doentes receberam placebo mais docetaxel. A data de cut off dos dados para análise foi 7 de junho de 2016.
O endpont primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador. Os endpoints secundários incluíram sobrevida global, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, efeitos nos sintomas relacionados à doença, segurança e tolerabilidade.
Resultados
Entre os 510 pacientes randomizados, 505 pacientes (99%) completaram o estudo (251 receberam selumetinib + docetaxel, 254 placebo + docetaxel). No momento do cut off dos dados, 447 pacientes (88%) haviam sofrido um evento de progressão e 346 óbitos (68%) haviam ocorrido.
Os resultados mostraram que as medianas de sobrevida livre de progressão e sobrevida global não foram significativamente diferentes nos dois grupos. A mediana de SLP foi de 3,9 meses com selumetinib mais docetaxel (intervalo interquartil [IQR], 1,5-5,9) e 2,8 meses (IQR, 1,4-5,5) com placebo mais docetaxel (diferença de 1,1 meses, hazard ratio [HR] 0,93 [95% CI, 0,77-1,12], p=0,44). A mediana de SG foi de 8,7 meses (IQR, 3,6-16,8) com selumetinib mais docetaxel e 7,9 meses (IQR, 3,8-20,1) com placebo mais docetaxel (diferença, 0,9 meses; HR, 1,05 [95% CI, 0,85-1,30]; p=0,64).
A taxa de resposta objetiva foi de 20,1% com selumetinib mais docetaxel e 13,7% com docetaxel isolado (diferença de 6,4%, odds ratio, 1,61 [95% CI, 1,00-2,62]; p=0,05). A duração média da resposta foi de 2,9 meses (IQR, 1,7-4,8; 95% CI, 2,7-4,1) com a combinação e 4,5 meses com docetaxel isolado (IQR, 2,3-7,3; 95% CI, 2,8-5,6).
Os eventos adversos de grau 3 ou superiores foram mais frequentes com selumetinib mais docetaxel (169 eventos adversos, 67%) em comparação com docetaxel isolado (115 eventos adversos, 45%).
O estudo está registrado em clinicaltrials.gov: NCT01933932
Referência: Selumetinib Plus Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The SELECT-1 Randomized Clinical Trial
