Qual a melhor sequência de tratamento no câncer de próstata metastático resistente a castração (CPRCm) quando se consideram acetato de abiraterona mais prednisona e enzalutamida entre as opções terapêuticas? Estudo de fase II publicado no Lancet Oncology sugere que abiraterona seguida de enzalutamida fornece o maior benefício clínico. Andrey Soares (foto), diretor científico do LACOG-GU, comenta os resultados.
Neste ensaio de fase II realizado em seis centros de câncer no Canadá, os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber acetato de abiraterona mais prednisona até a progressão do PSA seguido de enzalutamida (grupo A) ou a sequência oposta (grupo B), em modelo de crossover. O tratamento não foi mascarado para pesquisadores ou participantes. Os endpoints primários foram tempo para a segunda progressão do PSA e resposta do PSA à terapia de segunda linha (declínio de ≥ 30% em relação ao baseline), na análise por intenção de tratar.
Resultados
Entre 21 de outubro de 2014 e 13 de dezembro de 2016, 202 pacientes foram inscritos e randomizados para o grupo A (n = 101) ou grupo B (n = 101). O tempo para a segunda progressão do PSA foi mais longo no grupo A (mediana de 19,3 meses [IC95% 16, 0–30, 5] versus 15, 2 meses [IC95% 11,9–19, 8] meses ; razão de risco 0,66, IC 95% 0,45-0,97, p = 0366), com seguimento médio de 22,8 meses (IQR 10,3,3-4,4).
As respostas do PSA à terapia de segunda linha foram observadas em 26 (36%) de 73 pacientes tratados com enzalutamida e em três (4%) de 75 pacientes tratados com abiraterona (χ 2 p <0,0001).
Em relação ao perfil de segurança, os eventos adversos de grau 3-4 mais comuns foram hipertensão (27% no grupo A versus 18% no grupo B) e fadiga (10% vs 4%). Eventos adversos graves foram relatados em 15% dos pacientes do grupo A e em 20% dos pacientes do grupo B. Não houve mortes relacionadas ao tratamento.
O uso de enzalutamida mostrou atividade na segunda linha e o maior tempo para a progressão do PSA foi observado com a sequência de abiraterona seguida de enzalutamida do que na sequência de tratamento oposta. “Nossos resultados confirmam que enzalutamida é ativa e deve ser considerada na segunda linha como opção de tratamento após primeira progressão com abiraterona mais prednisona”, analisam os autores.
O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov: NCT02125357.
Confira a seguir a análise de Andrey Soares, diretor-científico do LACOG-GU, que comenta os resultados do estudo de Daniel Khalaf e colegas.
Sequência de tratamento no câncer de próstata metastático resistente a castração
Por Andrey Soares
“Este é o primeiro estudo que comparou ambas as drogas no cenário de primeira linha de tratamento do CPRCm e também o primeiro a avaliar prospectivamente o crossover entre elas. Até o momento tínhamos somente estudos retrospectivos, um pequeno estudo de braço único prospectivo e alguns dados dos pacientes tratados no COU302. O que todos eles demonstravam era uma pequena atividade do sequenciamento de ambas as drogas, com aparente benefício para os pacientes que recebiam abiraterona seguida de enzalutamida ao invés da sequência oposta.
Infelizmente o desfecho primário deste estudo é bastante frágil, pois a progressão de PSA é o mais frágil dentre os critérios para troca de tratamento. Uma troca precoce motivada apenas pelo aumento de PSA, sem progressão clínica e/ou radiológica, não reflete as recomendações atuais e pode fazer com que uma droga tenha sua atividade sub-aproveitada. Este aspecto pode ter sido decisivo na análise post hoc do tempo de progressão do início do tratamento até qualquer desfecho na segunda linha (progressão de PSA, clínica, radiológica ou morte por câncer de próstata antes da segunda linha), que favoreceu a sequência de abiraterona seguido de enzalutamida, versus o oposto (15 meses x 10,3 meses; HR: 0,69; p= 0,029).
O critério utilizado para resposta de PSA, de mais de 30%, também está entre os pontos fracos que merecem ser destacados. Este critério difere de todos os outros estudos e pode ter impacto quando se avalia a progressão dos pacientes por PSA.
A ausência da análise de sobrevida livre de progressão clínica é outra fragilidade do estudo, já que era prevista inicialmente como desfecho secundário e não foi avaliada, dificultando uma melhor análise da efetividade das duas drogas. Por fim, a falta de avaliação da sobrevida livre de progressão dificulta conclusões mais concretas do melhor sequenciamento.
Como evidência de melhor nível que devemos levar deste estudo é a confirmação de que ambas as drogas parecem ter a mesma eficácia como tratamento de primeira linha de pacientes com CPRCm, com alguma pequena vantagem de enzalutamida na resposta do PSA.
Outro dado importante é em relação ao sequenciamento, que também confirma os dados retrospectivos, indicando que abiraterona após enzalutamida perde muito sua eficácia, que parece ser mantida quando enzalutamida é utilizada após abiraterona. O estudo também reforça os dados retrospectivos e recentes de dois grandes estudos de fase 3, CARD e PROfound, que mostraram que o uso sequencial de algum novo agente hormonal após o uso de um deles previamente tem atividade muito pequena. Neste ponto, o estudo reforça a importância de se “perder” o medo da quimioterapia e do radium-223 e colocar ambas as opções como propostas efetivas na falha de algum novo agente hormonal.
Os dados de baixa eficácia do sequenciamento de novos agentes hormonais podem ser parcialmente explicados, considerando que muitos dos mecanismos de resistência são partilhados por ambas as drogas. A menor atividade de abiraterona após enzalutamida pode estar associada a esses mecanismos. Aguardamos os dados de avaliação dos biomarcadores para tentar ajudar neste entendimento.
Referência: Khalaf, D. J., Annala, M., Taavitsainen, S., Finch, D. L., Oja, C., Vergidis, J., … Chi, K. N. (2019). Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. The Lancet Oncology. doi:10.1016/s1470-2045(19)30688-6
