O oncologista brasileiro João Victor Alessi (foto), pesquisador do Dana-Farber Cancer Institute, é primeiro autor de estudo que buscou avaliar se SMARCA4 e outras alterações do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF (SWitch/Sacarose não fermentável) são fatores prognósticos independentes ou associados a resultados clínicos para inibidores de checkpoint imune no câncer de pulmão de células não pequenas. Os resultados foram publicados no Journal of Thoracic Oncologic (JTO).
Os pesquisadores coletaram dados clínico-patológicos e genômicos de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) que foram submetidos ao sequenciamento de próxima geração (NGS) no Dana-Farber Cancer Institute. Os tumores foram caracterizados com base na presença ou ausência de mutações em um conjunto de 6 genes SWI/SNF (ARID1A, ARID1B, ARID2, PBRM1, SMARCA4 e SMARCB1).
Entre 2.689 pacientes, 20,6% (N = 555) apresentavam alterações genômicas SWI/SNF. Em comparação com pacientes com CPCNP SWI/SNF selvagem (wt), os pacientes com mutação SWI/SNF tiveram uma prevalência mais baixa de mutações driver direcionáveis concorrentes (33,2% vs 22,2%; P <0,001), uma carga mutacional tumoral (TMB) mais alta (mediana 8,5 vs 12,2 mutações/megabase; P <0,001), mediana de sobrevida global mais curta (mOS) desde o momento do diagnóstico avançado da doença (25,0 vs 19,3 meses; P = 0,01). O efeito prejudicial na sobrevida global pareceu ser amplamente impulsionado por mutações SMARCA4 (mOS: 25,0 meses para SMARCA4 wt vs 15,6 meses SMARCA4 mutado; P <0,001).
Entre 532 pacientes que receberam inibidores de checkpoint imune (ICIs), 25,5% (N = 136) tinham mutações SWI/SNF. Desde o início da imunoterapia, não houve diferença na taxa de resposta objetiva (ORR 19,9% vs 25,0%; P = 0,2), mediana de sobrevida livre de progressão (mPFS 3,0 vs 3,0 meses; HR: 0,96 [IC 95%: 0,77-1,18 ]; P = 0,7) ou mOS (13,1 vs 9,5 meses; HR: 0,81 [IC 95%: 0,64-1,02]; P = 0,07) em pacientes com CPCNP SWI/SNF wt vs SWI/SNF mutado, respectivamente.
No entanto, entre os tumores KRAS mutado tratados com ICIs (N = 176), uma mutação SWI/SNF simultânea (N = 39) conferiu uma ORR numericamente inferior (21,9% vs 12,8%; P = 0,2), um mPFS significativamente mais curto (4,1 vs 1,8 meses; HR: 0,57 [IC 95%: 0,38-0,84]; P = 0,005), e um mOS significativamente mais curto (15,5 vs 8,2 meses; HR: 0,56 [IC 95%: 0,36-0,86]; P = 0,008). O efeito deletério sobre os resultados da imunoterapia em pacientes com CPCNP KRAS mutado foi mais pronunciado no subconjunto com mutação SMARCA4 (N = 17), com uma ORR mais baixa (22% vs 0%, P = 0,03), um mPFS significativamente mais curto (4,1 vs 1,4 meses; HR: 0,25 [IC 95%: 0,14-0,42]; P <0,001), e um mOS significativamente mais curto (15,1 vs 3,0 meses; HR: 0,29 [IC 95%: 0,17-0,50]; P <0,001) em comparação com com pacientes com CPCNP SMARCA4 -wt com mutação KRAS.
“Embora não tenha havido associações significativas entre o status de mutação SWI/SNF e a eficácia da imunoterapia na coorte geral de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, a presença de uma alteração no SMARCA4 pode conferir um pior resultado à imunoterapia entre os pacientes com mutação KRAS”, observam os autores.
Segundo Alessi, as descobertas fornecem um avanço considerável para a compreensão de como o complexo SWI/SNF interfere no prognóstico e no benefício dos inibidores de checkpoint e pode representar um novo biomarcador negativo para a eficácia da imunoterapia entre os CPCNP KRAS-mut. “Além disso, uma melhor compreensão desse mecanismo pode gerar novos insights sobre modalidades de tratamento direcionadas”, conclui.
Referência: SMARCA4 and other SWI/SNF family genomic alterations in non-small cell lung cancer: Clinicopathological characteristics and outcomes to immune checkpoint inhibition - Joao V. Alessi, Mark M. Awad et al - Published: April 09, 2021 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.03.024
