Publicados na JCO Precision Oncology, novos resultados do Estudo TAPUR (Targeted Agent and Profiling Utilization Registry) demonstram que palbociclibe como agente único não tem atividade clínica significativa em pacientes com adenocarcinoma pancreático avançado e colangiocarcinoma com mutação ou deleção de CDKN2A. Quem analisa os achados é o oncologista André Márcio Murad (foto), diretor-executivo da Clínica Personal Oncologia de Precisão, em Belo Horizonte/MG, e diretor-científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP).
O estudo TAPUR foi desenhado para avaliar a atividade antitumoral de drogas-alvo comercialmente disponíveis em pacientes com câncer avançado que abrigam alterações genômicas conhecidas. Nesta análise foram considerados os dados de duas coortes de pacientes com câncer pancreático e biliar com deleção ou mutação de CDKN2A tratados com palbociclibe em monoterapia.
Todos os pacientes foram avaliados quanto à segurança, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Na coorte de câncer de pâncreas, a SLP mediana foi de 7,2 semanas (90% CI, 4,0 a 8,0 semanas) e a mediana de SG de 12,4 semanas (90% CI, 4,7 a 23,1 semanas). Na coorte de pacientes com câncer biliar a mediana de SLP foi de 7,3 semanas (90% CI, 3,9 a 7,9 semanas) e a mediana de SG de 11,1 semanas (90% CI, 5,1 a 14,0 semanas).
Em relação ao perfil de segurança, não foram observadas toxicidades inesperadas.
“Os resultados, baseados nas respostas das duas coortes, mostram que a monoterapia com palbociclibe não tem atividade clínica em pacientes com câncer pancreático avançado ou biliar com deleção ou mutação de CDKN2A, e a toxicidade é semelhante à experiência já relatada com palbociclibe “, descreveram os autores.
O estudo TAPUR está registrado em ClinicalTrials.gov (NCT 02693535).
Estudo TAPUR apresenta novos resultados
Por Andre Márcio Murad
O estudo TAPUR é um ensaio clínico pragmático prospectivo, não randomizado, multi-cesta (basket trial), de fase II, que tem como objetivo identificar a atividade terapêutica de drogas já aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) que são compatíveis com alvos genômicos pré-especificados em pacientes com câncer, porém fora de suas indicações aprovadas.
No caso do gene CDKN2A, o estudo avalia a eficácia do uso agnóstico de palbociclibe, um inibidor seletivo das cinases dependentes de ciclina CDKs 4 e 6, as quais promovem a proliferação celular. O complexo CDK4 e CDK6 e a ciclina D regulam a fosforilação da proteína retinoblastoma (Rb), que permite que a célula execute seu processo de divisão através de um ponto de checagem chamado ponto R (ou de restrição). A regulação de uma ou mais proteínas envolvidas neste ponto de checagem é perdida em muitos cânceres, como os de mama, melanoma, pâncreas e pulmão. No entanto, ao inibir a CDK4 / 6, o palbociclibe garante que o complexo ciclina D-CDK4 / 6 não possa auxiliar na fosforilação da Rb. Isso impede que a célula passe de R para G1-S, completando as fases do ciclo celular.
A droga é já é aprovada para o tratamento do câncer de mama avançado receptor hormonal positivo e HER2 negativo, em combinação com a terapia endócrina. O CDKN2A, também conhecido como inibidor da quinase dependente de ciclina 2A, é um gene que, em humanos, está localizado no cromossomo 9, banda p21.3. É expresso de forma onipresente em muitos tecidos e tipos de células. O gene codifica duas proteínas, incluindo o membro da família INK4 p16 (ou p16INK4a) e p14arf. Ambos atuam como supressores de tumor, regulando o ciclo celular. A p16 inibe quinases 4 e 6 dependentes de ciclina (CDK4 e CDK6) e, desse modo, ativa a família de proteases do retinoblastoma (Rb), que bloqueia a passagem da fase G1 para a fase S e as fases subsequentes do ciclo celular.
Estudos pré-clínicos sugerem que inibidores de CDK4 e 6, como o palbociclibe, possam ser efetivos nos tumores que apresentem mutações ou perda de função (silenciamento) do gene CDKN2A, pois CDK4 / 6 são elementos a jusante do eixo de sinalização CDKN2A e desempenham papéis críticos na progressão do ciclo celular.
Mutações somáticas de CDKN2A são comuns na maioria dos cânceres humanos. Já as mutações germinativas são raras e estão associadas ao melanoma familiar, glioblastoma e câncer pancreático.
Embora a fundamentação teórica para o uso agnóstico de palbociclibe em tumores sólidos com mutação de CDKN2A seja sólida, os dados preliminares do estudo TAPUR podem ser considerados decepcionantes, pelo menos nos pacientes portadores de tumores de pâncreas e de vias biliares, pois dos 20 pacientes avaliáveis (10 por grupo), nenhum apresentou resposta objetiva ou doença estável em 16 semanas de tratamento. Interessantemente, já para a coorte de pacientes portadores de câncer de pulmão de células não pequenas e mutações de CDKN2A, os resultados do uso de palbociclibe foram mais animadores: dos 27 pacientes tratados, 1 obteve resposta parcial e 6 apresentaram doença estável (taxa de controle de doença de 29%), o que sugere que, além de gene dependente, a indicação desta terapia possa também ser tumor dependente (Ahn ER et al: Palbociclib (P) in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) with CDKN2A alterations: Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. ASCO, 2019. Abstract 9041).
Devido a esta discrepância de resultados, devemos aguardar uma casuística mais robusta para melhor avaliarmos o real mérito do uso de palbociclibe em tumores com mutações de CDKN2A.
Referência: Palbociclib in Patients With Pancreatic and Biliary Cancer With CDKN2A Alterations: Results From the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study - DOI: 10.1200/PO.19.00124 JCO Precision Oncology - published online August 14, 2019
