O proto-oncogene que ativa a transição epitélio-mesenquimal (MET) tem sido cada vez mais explorado no ambiente de pesquisa e assistência da oncologia torácica. Ramon Andrade de Mello (foto), professor de Oncologia Clínica da UNIFESP, é primeiro autor de estudo publicado no Journal of Clinical Medicine, que revisa dados da literatura sobre a eficácia e segurança de novos agentes que atuam seletivamente na via MET no câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP).
Nesta análise foram selecionados ensaios clínicos de Fase II e III publicados em inglês entre 2014 e 2019, avaliando inibidores de MET (tivantinibe, cabozantinibe e crizotinibe) e anticorpos anti-MET (emibetuzumabe e onartuzumabe), a partir de uma pesquisa bibliográfica no PubMed.
Resultados
A partir da revisão da base de dados, Mello et. al descrevem emibetuzumab como um anticorpo IgG4 monoclonal bivalente humanizado para MET e apontam que embora emibetuzumab tenha mostrado resultados em subgrupos específicos de pacientes, os achados mostram que os eventos adversos podem ser severos e, eventualmente, contraindicar o uso para regimes de tratamento clássico.
Segundo os autores, a evidência mais robusta vem de Scagliotti et al. (2019), que conduziram estudo de Fase II, multicêntrico, randomizado, comparando erlotinibe (150 mg QD) mais emibetuzumabe (750 mg Q2W) como tratamento de primeira linha para CPCNP estágio IV, em pacientes com mutação EGFR. Nenhuma diferença estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi observada na população com intenção de tratar (9,3 meses para erlotinibe mais emibetuzumabe versus (vs.) 9,5 meses para erlotinib; (HR = 0,89). No entanto, no subgrupo com alta expressão de MET (positivo em ≥ 90% das células tumorais), este estudo randomizado mostrou que a SLP mediana no grupo tratado com emibetuzumab foi de 15,3 meses.
Onartuzumab é outro agente que foi avaliado nesse cenário em pelo menos quatro estudos (Han et al., 2016; Hirsch et al.,2016; Wakelee et al., 2016; Spiegel et al., 2016), mas não mostrou resultados promissores. Apenas alguns pacientes apresentaram benefício de SLP, enquanto a ocorrência de eventos adversos foi significativa e pode piorar a qualidade de vida. “Esses estudos falharam em provar a eficácia do medicamento em combinação com erlotinibe ou quimioterapia baseada em platina. Quando usado em associação com bevacizumabe, os resultados foram ainda piores”, sublinha a publicação.
O artigo também traz dados de tivantinibe, sendo a evidência mais robusta em pacientes ocidentais o ensaio randomizado de Fase III conduzido por Scagliotti et al. (2015), que avaliou erlotinibe (150 mg / dia) mais tivantinibe (360 mg duas vezes / dia) vs. erlotinibe (150 mg / dia) isoladamente em pacientes previamente tratados com CPCNP não escamoso localmente avançado ou metastático. A combinação não teve impacto na sobrevida (8,5 vs. 7,8 meses), mas a análise exploratória sugeriu benefício no subgrupo de pacientes com alta expressão MET tratados com tivantinibe, com ganho de SLP mediana de 1,9 para 3,6 meses (HR: 0,74; IC 95%: 0,64-0,85; p <0,001).
Em relação ao uso de cabozantinibe, Mello et al. revisam diferentes trabalhos e apontam os resultados de Neal JW et al. (2016), com maior sobrevida livre de progressão com cabozatinibe sozinho ou combinado com erlotinibe. A SLP melhorou significativamente tanto no braço de cabozantinibe (4,3 meses; HR: 0,39; p <0,05; IC de 80%: 0,27–0,55) quanto no braço da combinação (4,7 meses; HR: 0,37; p <0,05; IC de 80%: 0,25–0,53). “Esse inibidor multiquinase pode ser útil, especialmente considerando que a hiperexpressão de MET é um mecanismo de resistência comum”, lembram os autores. Nesse contexto, cabozantinibe é uma opção de tratamento viável, com resultados estatisticamente significativos, ainda que o perfil de segurança mereça atenção.
O tratamento com crizotinibe pode ser benéfico, principalmente em pacientes com metástases do SNC, e foi geralmente bem tolerado. No entanto, os autores observam que eventos adversos de grau 3 e 4 levara alguns pacientes a interromper o tratamento.
Entre os medicamentos avaliados, capmatinib é o mais recentemente aprovado pelo FDA e, portanto, ainda faltam dados mais maduros de eficácia e segurança. “São necessários mais estudos para avaliar com mais certeza qual é a melhor opção para prolongar a vida útil dos pacientes e melhorar a qualidade de vida, considerando todos os benefícios e limitações de cada tratamento”, concluem os autores.
Referência: De Mello, R. A., Neves, N. M., Amaral, G. A., Lippo, E. G., Castelo-Branco, P., Pozza, D. H., … Antoniou, G. (2020). The Role of MET Inhibitor Therapies in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Med 2020 Jun 19;9(6):E1918. doi: 10.3390/jcm9061918
