Bottom line:
A cirurgia oncoplástica pode evitar sequelas de difícil correção e aumentar as indicações do tratamento conservador, em casos que normalmente iriam para mastectomia. A quimioterapia neoadjuvante e as técnicas oncoplásticas são as duas grandes ferramentas disponíveis para aumentar as indicações do tratamento conservador e melhorar os resultados estéticos reconstrutivos. Tabagismo, obesidade, comorbidades e radioterapia prévia são fatores de risco para complicações na cirurgia oncoplástica.
Régis Resende Paulinelli é médico do Hospital Araújo Jorge/Associação de Combate ao Câncer em Goiás e do Hospital das Clínicas. Universidade Federal de Goiás
Introdução
A cirurgia oncoplástica é uma forma de tratamento conservador do câncer de mama, que respeita os princípios de radicalidade oncológica e margens livres, porém preocupa-se em minimizar as sequelas estéticas, através da associação de retalhos locais ou à distância, ou de técnicas de mamoplastia (KAUFMAN, 2019). A segurança oncológica do tratamento conservador é amplamente reconhecida através de estudos randomizados e a cirurgia oncoplástica, como baseia-se nos mesmos conceitos, não poderia ser diferente (DE LORENZI; HUBNER; ROTMENSZ; BAGNARDI et al., 2015; VERONESI; CASCINELLI; MARIANI; GRECO et al., 2002).
A cirurgia oncoplástica pode evitar sequelas de difícil correção e aumentar as indicações do tratamento conservador, em casos que normalmente iriam para mastectomia, o que é conhecido como oncoplastia extrema (SILVERSTEIN, 2016). Indicações clássicas para a mastectomia, como o tamanho do tumor acima de 5 cm, invasão de pele e multicentricidade têm se tornado relativas, e os estudos mais recentes tem falhado ao demonstrar qualquer superioridade da mastectomia (ATASEVEN; LEDERER; BLOHMER; DENKERT et al., 2015; BLEICHER; RUTH; SIGURDSON; DALY et al., 2015; SILVERMAN; RUTH; SIGURDSON; EGLESTON et al., 2014). O mesmo serve para outras contraindicações relativas, como a idade abaixo dos 40 anos ou a biologia tumoral desfavorável (LOWERY; KELL; GLYNN; KERIN et al., 2012; PILEWSKIE; HO; ORELL; STEMPEL et al., 2014).
Quando a radioterapia é obrigatória, como nos tumores localmente avançados, o risco de complicações e maus resultados ainda é maior (ALBORNOZ; MATROS; MCCARTHY; KLASSEN et al., 2014; HIRSCH; SETH; DUMANIAN; KIM et al., 2012; PESTANA; CAMPBELL; BHARTI; THOMPSON, 2013). Mesmo nos casos mais favoráveis, uma reconstrução total da mama não é perfeita. Geralmente, a reconstrução total envolve procedimentos mais complexos, múltiplos, com maior risco de complicações e de maus resultados (POTTER; BRIGIC; WHITING; CAWTHORN et al., 2011). Por isto, é tão importante conscientizar pacientes, cirurgiões e oncologistas a não indicarem mastectomias desnecessárias e priorizar sempre o tratamento conservador (AUDRETSCH; ANDREE, 2006; CLOUGH; LEWIS; COUTURAUD; FITOUSSI et al., 2003).
A quimioterapia neoadjuvante e as técnicas oncoplásticas são as duas grandes ferramentas disponíveis para aumentar as indicações do tratamento conservador e melhorar os resultados estéticos reconstrutivos (BOUGHEY; HUNT, 2015; HOUSSAMI; MACASKILL; VON MINCKWITZ; MARINOVICH et al., 2012; LOSKEN; DUGAL; STYBLO; CARLSON, 2013).
Prevenindo complicações e maus resultados
A depender da relação entre o tamanho do tumor e o tamanho da mama, o resultado estético pode ser desfavorável. Algumas localizações na mama podem gerar graves defeitos mesmo com ressecções pequenas, como costuma ser o caso do quadrante superior medial, do quadrante central e dos quadrantes inferiores (Figura 1). A cirurgia oncoplástica é particularmente útil nestas circunstâncias, ao permitir amplas ressecções ao mesmo tempo que previne deformidades e assimetrias. Em muitos casos pode até melhorar o resultado estético das mamas e a satisfação das pacientes (AUDRETSCH; ANDREE, 2006; DE LORENZI; HUBNER; ROTMENSZ; BAGNARDI et al., 2015; LOSKEN; DUGAL; STYBLO; CARLSON, 2013; RIETJENS; URBAN; REY; MAZZAROL et al., 2007).É mais fácil prevenir maus resultados estéticos, através da indicação precoce das técnicas oncoplásticas, do que tentar corrigi-los. As correções tardias, após a radioterapia, são mais complexas, podem exigir múltiplos procedimentos e têm maior chance de mau resultado e complicações (CLOUGH; THOMAS; FITOUSSI; COUTURAUD et al., 2004).
Tabagismo, obesidade, comorbidades e radioterapia prévia são fatores de risco para complicações na cirurgia oncoplástica. Em alguns casos, uma mastectomia sem reconstrução ou a utilização de técnicas menos complexas, onde há menor manipulação glandular, pode ser preferível para diminuir o risco de necrose gordurosa (POTTER; BRIGIC; WHITING; CAWTHORN et al., 2011) (Figura 2). É importante ressaltar, que na maioria dos casos de tratamento conservador, a cirurgia oncoplástica pode ser dispensável. Exageros na indicação destas técnicas podem ser tão prejudiciais quanto o seu desconhecimento (CLOUGH; MEREDITH, 2019).
Apesar das controvérsias, uma mamoplastia de aumento prévia não é uma contraindicação ao tratamento conservador. Mulheres com implantes podem ter um volume insuficiente de tecido mamário para um tratamento conservador. Além disto, há um maior risco de contratura capsular após a radioterapia. Entretanto, uma reconstrução total da mama é geralmente um procedimento mais arriscado, com maior risco de assimetria, perda do implante, necrose de pele, perda da sensibilidade do mamilo e necessidade de múltiplas cirurgias. Os implantes podem repor o volume, mas não corrigem perdas localizadas de parênquima. Podem até ressaltar os defeitos do tratamento conservador (LESNIAK; MILLOCHAU; WANG; ATLAN et al., 2020; SPEAR; CLEMENS; DAYAN, 2008).
Classificação das técnicas oncoplásticas
As técnicas oncoplásticas mais utilizadas são as adaptações oncológicas das mamoplastias. Há uma grande variedade de técnicas de mamoplastia, com diferentes incisões e diferente pedículos vasculares para o complexo aréolo-mamilar. Em grandes ptoses, é mais comum a utilização do padrão Wise, ou T-invertido. Em graus de ptose menores, podem-se utilizar cicatrizes menores, como em L ou J, cicatrizes verticais ou mesmo periareolares (round-block).
Para tumores em quadrantes inferiores, a aréola pode ser pediculada superiormente; para tumores nos quadrantes superiores, a vascularização da aréola pode ser inferior. Esta abordagem pode resolver a maioria das situações, com resultados satisfatórios, mas ter um bom domínio de outras técnicas pode expandir as indicações do tratamento conservador e evitar mastectomias desnecessárias (CLOUGH; KAUFMAN; NOS; BUCCIMAZZA et al., 2010) (Figura 3).
A maior dificuldade está em conservar a mama em casos de tumores que comprometam os pilares da mamoplastia ou que necessitem grandes ressecções de pele fora das áreas usuais de ressecção da mamoplastia. Para isto, desenvolvemos e publicamos uma técnica pessoal que permite a conservação mamária em situações desfavoráveis, chamada de “compensação geométrica”. Esta técnica permite a abordagem de qualquer quadrante mamário e pode associar com qualquer pedículo vascular. O conceito é bastante simples. Em vez de ressecar os triângulos nos quadrantes inferiores, como é feito na mamoplastia convencional, preservamos este tecido e fazemos a ressecção de forma geometricamente proporcional, sobre o tumor. Em vez de um T invertido, a cicatriz assumirá outras formas, como um Z ou um S, em certos casos. Vários aprimoramentos e variações da técnica foram publicados recentemente e foram destaque na contracapa do Journal of Surgical Oncology em 2020 (PAULINELLI; DE OLIVEIRA; BAGNOLI; CHADE et al., 2014; RESENDE PAULINELLI; DE OLIVEIRA; BAGNOLI; LETZKUS BERRÍOS et al., 2020) (Figura 4).
Há uma classificação mais abrangente das técnicas oncoplásticas, que as divide em dois tipos: volume displacement (deslocamento de volume) e volume replacement (reposição de volume) (KRAMER; DARSOW; KUMMEL; KIMMIG et al., 2008). Nas técnicas de volume displacement tecidos locais são mobilizados para disfarçar um defeito localizado. Por exemplo, o deslocamento de retalhos glandulares ou dermoglandulares e as técnicas de mamoplastia já comentadas. Nas técnicas de volume replacement tecidos de for a da mama são mobilizados para reparar a perda do volume, como é o caso do retalho toracolateral, retalho toracoepigástrico, retalho bilobado, retalhos perfurantes e retalhos miocutâneos (Figure 4). Uma técnica interessante de volume replacement, incorporada mais recentemente foi a lipoenxertia imediata, descrita pelo Dr. Jorge Biazus, do Rio Grande do Sul. O tecido adiposo após lipoaspirado e purificado, através de centrifugação, decantação ou coagem, é injetado em finas camadas, no tecido mamário restante. Geralmente utilizamos esta técnica associada a outras, como os retalhos locais ou locorreginais, para aumentar o volume da mama operada e reduzir a necessidade de redução da mama contralateral (BIAZUS; FALCÃO; PARIZOTTO; STUMPF et al., 2015).
Não é nosso interesse neste artigo explicar todos os tipos de técnicas oncoplásticas até porque seria muito difícil, devido à grande quantidade de técnicas sugeridas por diversos cirurgiões, ao redor do mundo.
Em uma análise parcial de 567 pacientes nossas que completaram todas as etapas da reconstrução mamária, após 6 meses da cirurgia e radioterapia, 284 (50,0%) pacientes, conseguiram fazer tratamento conservador. Pouco mais da metade das reconstruções parciais oncoplásticas foram realizadas através das mamoplastias e 14,4% destas mamoplastias só foram possíveis devido à compensação geométrica.
Várias outras técnicas oncoplásticas foram utilizadas em nossa casuística, para evitar sequelas cirúrgicas ou mastectomias. As técnicas mais utilizadas foram a rotação glandular (23,9%), o retalho bilobado (4,9%), retalho tóraco-lateral (3,2%), triângulos de Burrow (2,5%), retalho tóraco-epigástrico (2,5%), reposicionamento do mamilo para o lado contrário à cicatriz (2,1%), técnica Shutter (1,8%), retalho miocutâneo do músculo grande dorsal (1,8%), rotação mamária (1,4%), combinação de múltiplas técnicas ou outras, como a associação da lipoenxertia imediata (4,2%) (Figuras 6 e 7).
Correções tardias de sequelas do tratamento conservador
Como já comentamos, a correção de defeitos parciais deveria ser feita, sempre que possível, de forma imediata, combinada à realização da quadrantectomia, através de um bom planejamento. Após a radioterapia, há um risco elevado de complicações sérias na realização de mamoplastias e descolamentos glandulares (PARRETT; SCHOOK; MORRIS, 2010).
Tentativas de se utilizar implantes de silicone após o tratamento conservador podem ser desastrosas às vezes, pois os implantes não corrigem defeitos parciais e podem, inclusive, acentuá-los. Além disso, as taxas de contratura capsular são altas (RIETJENS; DE LORENZI; VERONESI; INTRA et al., 2006).
Preferencialmente, quando possível, as mamas irradiadas deveriam ser tratadas com técnicas que requeiram pouca mobilização tecidual, como por exemplo, um pequeno reposicionamento da aréola, uma mastopexia cutânea, superficial (CLOUGH; THOMAS; FITOUSSI; COUTURAUD et al., 2004). A mama contralateral pode ser reduzida ou modificada para mimetizar o lado afetado.
O enxerto de gordura é muito útil, para a correção de defeitos parciais, mas há uma limitação de capacidade da área receptora. Em grandes defeitos, podem ser necessárias várias sessões de lipoenxertia. A gordura apresenta células tronco e fatores de crescimento que podem, além de repor o volume, ter um efeito de regeneração para a elasticidade da pele e redução da fibrose (PETIT; MAISONNEUVE, 2016). O enxerto de gordura pode ser utilizado além da área tumoral, em toda a mama, para aumentar o volume e reduzir a necessidade da utilização de implantes (figura 8). Em algumas sequelas graves, a correção pode ser desafiadora e pode ser preferencial completar a mastectomia e fazer uma reconstrução total da mama com um retalho miocutâneo (CLOUGH; THOMAS; FITOUSSI; COUTURAUD et al., 2004).
Figuras
Figura 1. Pacientes com sequelas do tratamento conservador, que procuram nosso serviço para correção cirúrgica. Grandes ressecções mamárias, proporcionalmente ao tamanho das mamas, assim como localizações desfavoráveis do tumor, podem gerar deformidades, que poderiam ser prevenidas através da associação do tratamento neoadjuvante e da cirurgia oncoplástica.
Figura 2. Em mamas lipossubstituídas, uma ressecção radiada diretamente sobre o tumor, com aproximação dos tecidos e com o reposicionamento do complexo areolo-mamilar têm menos risco de necrose gordurosa, do que técnicas que exijam grandes descolamentos gladulares. Figura 2a e 2b. Marcação pré-operatória e resultado um ano após a radioterapia.
Figura 3. As mamoplastias oncoplásticas podem resolver a maior parte das situações do tratamento oncológico associado à oncoplastia. Figuras 3a e 3b. Mamoplastia com pedículo superior para tumores em quadrantes inferiores. Figuras 3c e 3d. Mamoplastia com pedículo inferior, para tumores em quadrantes superiores. Figuras 3e e 3f. Mamoplastia round block em mama com pouca ptose.
Figura 4. Exemplo da mamoplastia com compensação geométrica, com a retirada do quadrante central e parte do quadrante superior medial, em um caso de tumor localmente avançado, sem resposta à quimioterapia neoadjuvante. Figura 4a. Vista frontal. Figura 4b. marcação pré-operatória. Figura 4c. A região marcada em verde, corresponde à área de resesseção. Figura 4d. Resultado após 6 meses da radioterapia, com uma cicatriz não convencional, em forma de S, porém preservando uma boa simetria.
Figura 5. Nas técnicas de volume displacement, retalhos locais da própria mama são mobilizados. Nas técnicas de volume replacement tecidos de outras partes, como do tórax e do abdome, são utilizados para repor o volume perdido.
Figura 6. Exemplo de algumas das técnicas de volume displacement mais utilizadas, além das mamoplastias. Figuras 6a, 6b e 6c. Rotação glandular e aproximação radiada, não coincidente com a incisão na pele. 6d e 6e e 6f. Rotação dermoglandular pela técnica dos triângulos de Burow, também conhecida como matriz. Figuras 6g, 6h e 6i. Técnica de rotação dermoglandular, chamada Shutter, com ressecção tumoral em meia-lua e rotação látero-medial dos tecidos.
Figura 7. Exemplo de algumas das técnicas de volume replacement mais utilizadas. Geralmente são utilizadas em mamas pequenas, sem ptose, em que uma mamoplastia não seria possível. Não visam melhorar o aspecto das mamas, mas sim evitar grandes deformidades. Figuras 7a, 7b e 7c. Retalho tóraco-epigástrico, que utiliza tecido do abdome superior, para correção de defeitos nos quadrantes inferiores. Figuras 7d, 7e e 7f. Retalho torácico-lateral de transposição, para tumores nos quadrantes laterais. Figuras 7g, 7h e 7i. Retalho torácico-lateral de avanço, com fechamento em V-Y, para tumores em quadrantes mediais. Figuras 7j e 7k. Retalho bilobado, que funciona como um retalho duplo de transposição. O quadrante superior lateral é utilizado para corrigir o defeito e um retalho torácico lateral é utilizado para corrigir o quadrante superior lateral.
Figura 8. Sequela complexa do tratamento conservador na mama direita, com perda de volume e múltiplas áreas de retração. Foi realizada, no mesmo tempo, a lipoaspiração abdominal, uma sessão de lipoenxertia (280ml) e a redução da mama contralateral (450g). Figura 8 a. Vista frontal, pré-operatória. Figura 8b. Planejamento e marcação pré-operatória. Figura 8c. Resultado após 2 meses. Figura 8d. Resultado após 1 ano.
Autores: Régis Resende Paulinelli, MD. PhD1,2. Luis Fernando Jubé Ribeiro, MD. PhD1, Bruna Morais Faria, MD1.
1 Hospital Araújo Jorge. Associação de Combate ao Câncer em Goiás.
2 Hospital das Clínicas. Universidade Federal de Goiás
Endereço para correspondência: Alameda Americano do Brasil, No 282, apto 801, Setor Marista. CEP 74.180-010. Goiânia – Goiás.
Email:
Referências bibliográficas
ALBORNOZ, C. R.; MATROS, E.; MCCARTHY, C. M.; KLASSEN, A. et al. Implant breast reconstruction and radiation: a multicenter analysis of long-term health-related quality of life and satisfaction. Ann Surg Oncol, 21, n. 7, p. 2159-2164, Jul 2014.
ATASEVEN, B.; LEDERER, B.; BLOHMER, J. U.; DENKERT, C. et al. Impact of multifocal or multicentric disease on surgery and locoregional, distant and overall survival of 6,134 breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol, 22, n. 4, p. 1118-1127, Apr 2015.
AUDRETSCH, W.; ANDREE, C. Is mastectomy still justified--and if, in which patients? Onkologie, 29, n. 6, p. 243-245, Jun 2006.
BIAZUS, J. V.; FALCÃO, C. C.; PARIZOTTO, A. C.; STUMPF, C. C. et al. Immediate Reconstruction with Autologous fat Transfer Following Breast-Conserving Surgery. Breast J, 21, n. 3, p. 268-275, 2015 May-Jun 2015.
BLEICHER, R. J.; RUTH, K.; SIGURDSON, E. R.; DALY, J. M. et al. Breast conservation versus mastectomy for patients with T3 primary tumors (>5 cm) a review of 5685 medicare patients. Cancer, Oct 2015.
BOUGHEY, J. C.; HUNT, K. K. Spotlight on neoadjuvant therapy for breast cancer. Ann Surg Oncol, 22, n. 5, p. 1406-1407, May 2015.
CLOUGH, K. B.; KAUFMAN, G. J.; NOS, C.; BUCCIMAZZA, I. et al. Improving breast cancer surgery: a classification and quadrant per quadrant atlas for oncoplastic surgery. Ann Surg Oncol, 17, n. 5, p. 1375-1391, May 2010.
CLOUGH, K. B.; LEWIS, J. S.; COUTURAUD, B.; FITOUSSI, A. et al. Oncoplastic techniques allow extensive resections for breast-conserving therapy of breast carcinomas. Ann Surg, 237, n. 1, p. 26-34, Jan 2003.
CLOUGH, K. B.; MEREDITH, I. The Oncoplastic Frenzy: Beware the Swing of the Pendulum. Ann Surg Oncol, 26, n. 12, p. 3792-3793, Nov 2019.
CLOUGH, K. B.; THOMAS, S. S.; FITOUSSI, A. D.; COUTURAUD, B. et al. Reconstruction after conservative treatment for breast cancer: cosmetic sequelae classification revisited. Plast Reconstr Surg, 114, n. 7, p. 1743-1753, Dec 2004.
DE LORENZI, F.; HUBNER, G.; ROTMENSZ, N.; BAGNARDI, V. et al. Oncological results of oncoplastic breast-conserving surgery: Long term follow-up of a large series at a single institution: A matched-cohort analysis. Eur J Surg Oncol, Sep 2015.
HIRSCH, E. M.; SETH, A. K.; DUMANIAN, G. A.; KIM, J. Y. et al. Outcomes of tissue expander/implant breast reconstruction in the setting of prereconstruction radiation. Plast Reconstr Surg, 129, n. 2, p. 354-361, Feb 2012.
HOUSSAMI, N.; MACASKILL, P.; VON MINCKWITZ, G.; MARINOVICH, M. L. et al. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer, 48, n. 18, p. 3342-3354, Dec 2012.
KAUFMAN, C. S. Increasing Role of Oncoplastic Surgery for Breast Cancer. Current Oncology Reports, 21, n. 12, 2019-12-01 2019.
KRAMER, S.; DARSOW, M.; KUMMEL, S.; KIMMIG, R. et al. Breast-conserving treatment of breast cancer--oncological and reconstructive aspects. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch, 48, n. 2, p. 56-62, 2008.
LESNIAK, D. M.; MILLOCHAU, J.; WANG, K. C.; ATLAN, M. et al. Breast-conserving therapy can be offered to women with prior breast augmentation. Eur J Surg Oncol, 46, n. 8, p. 1456-1462, 08 2020.
LOSKEN, A.; DUGAL, C. S.; STYBLO, T. M.; CARLSON, G. W. A Meta-Analysis Comparing Breast Conservation Therapy Alone to the Oncoplastic Technique. Ann Plast Surg, Mar 2013.
LOWERY, A. J.; KELL, M. R.; GLYNN, R. W.; KERIN, M. J. et al. Locoregional recurrence after breast cancer surgery: a systematic review by receptor phenotype. Breast Cancer Res Treat, 133, n. 3, p. 831-841, Jun 2012.
PARRETT, B. M.; SCHOOK, C.; MORRIS, D. Breast reduction in the irradiated breast: evidence for the role of breast reduction at the time of lumpectomy. Breast J, 16, n. 5, p. 498-502, Sep-Oct 2010.
PAULINELLI, R. R.; DE OLIVEIRA, V. M.; BAGNOLI, F.; CHADE, M. C. et al. Oncoplastic mammaplasty with geometric compensation--a technique for breast conservation. J Surg Oncol, 110, n. 8, p. 912-918, Dec 2014.
PESTANA, I. A.; CAMPBELL, D. C.; BHARTI, G.; THOMPSON, J. T. Factors affecting complications in radiated breast reconstruction. Ann Plast Surg, 70, n. 5, p. 542-545, May 2013.
PETIT, J. Y.; MAISONNEUVE, P. Lipofilling of the Breast Does Not Increase the Risk of Recurrence of Breast Cancer: A Matched Controlled Study. Plast Reconstr Surg, Jul 2016.
PILEWSKIE, M.; HO, A.; ORELL, E.; STEMPEL, M. et al. Effect of margin width on local recurrence in triple-negative breast cancer patients treated with breast-conserving therapy. Ann Surg Oncol, 21, n. 4, p. 1209-1214, Apr 2014.
POTTER, S.; BRIGIC, A.; WHITING, P. F.; CAWTHORN, S. J. et al. Reporting clinical outcomes of breast reconstruction: a systematic review. J Natl Cancer Inst, 103, n. 1, p. 31-46, Jan 2011.
RESENDE PAULINELLI, R.; DE OLIVEIRA, V. M.; BAGNOLI, F.; LETZKUS BERRÍOS, J. et al. Oncoplastic mammaplasty with geometric compensation: Evolution of the technique, outcomes and follow-up in a multicentre retrospective cohort. J Surg Oncol, 121, n. 6, p. 967-974, May 2020.
RIETJENS, M.; DE LORENZI, F.; VERONESI, P.; INTRA, M. et al. Breast conservative treatment in association with implant augmentation and intraoperative radiotherapy. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 59, n. 5, p. 532-535, 2006.
RIETJENS, M.; URBAN, C. A.; REY, P. C.; MAZZAROL, G. et al. Long-term oncological results of breast conservative treatment with oncoplastic surgery. Breast, 16, n. 4, p. 387-395, Aug 2007.
SILVERMAN, D.; RUTH, K.; SIGURDSON, E. R.; EGLESTON, B. L. et al. Skin involvement and breast cancer: are T4b lesions of all sizes created equal? J Am Coll Surg, 219, n. 3, p. 534-544, Sep 2014.
SILVERSTEIN, M. J. Radical Mastectomy to Radical Conservation (Extreme Oncoplasty): A Revolutionary Change. J Am Coll Surg, 222, n. 1, p. 1-9, Jan 2016.
SPEAR, S. L.; CLEMENS, M. W.; DAYAN, J. H. Considerations of previous augmentation in subsequent breast reconstruction. Aesthet Surg J, 28, n. 3, p. 285-293, 2008 May-Jun 2008.
VERONESI, U.; CASCINELLI, N.; MARIANI, L.; GRECO, M. et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med, 347, n. 16, p. 1227-1232, Oct 2002.
