Estimativas indicam que cerca de 20% dos casos de câncer de próstata (CaP) já são metastáticos ao diagnóstico3, No CaP, o tratamento local tem sido cada vez mais discutido e os resultados têm demonstrado benefícios, principalmente em pacientes com doença oligometastática 5,10 Experimentos animais corroboram a teoria que defende o papel oncológico do tratamento primário também no CaP. Naqueles em que o tumor primário foi removido, as metástases ocorreram em menor número e volume e o tempo de sobrevida foi maior do que naqueles em que a próstata foi mantida14-17. Mas o que dizer do papel da cirurgia frente ao CaP oligometastático de novo? Até o presente momento todos os dados disponíveis para responder a esta questão se baseiam em estudos de revisão ou retrospectivos. Metanálise identificou e avaliou os principais estudos que incorporaram a PR no tratamento de pacientes com CaP metastático e observou que a sobrevida global em 3 anos foi maior no grupo operado, quando comparado àqueles não operados (78% vs. 45%)31(fig. 4). Metanálise que avaliou linfadenectomia de resgate por recorrência linfonodal após tratamento definitivo demonstrou resposta bioquímica completa em 44% dos casos operados34. Conclui-se que a cirurgia tem inúmeras aplicações no CaP oligometastático, tanto no cenário de novo quanto no oligorrecorrente.
Autores: Marcelo Langer Wroclawski, Luís César Zaccaro e Arie Carneiro
O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia não-cutânea mais prevalente no homem, sendo esperados 190.000 novos casos ao ano, em estatísticas norte-americanas1. O uso do PSA tem proporcionado um diagnóstico cada vez mais precoce tanto da doença localizada, quanto dos quadros de recorrência após tratamento definitivo. No entanto, o CaP ainda é a segunda causa de morte relacionada ao câncer nos EUA1.
O CaP, em geral, tem um comportamento indolente e, mesmo quando diagnosticado em estágios mais avançados, pode levar anos para se tornar causa de morte2. No entanto, estima-se que cerca de 20% dos casos já são metastáticos ao diagnóstico3. Além disso, com uso de novos recursos tecnológicos de avaliação radiológica e metabólica, como o PET SCAN com PSMA, por exemplo, temos vivenciado diagnósticos cada vez mais precoces das metástases 4.
O câncer de próstata metastático possui apresentação clínica bastante heterogênea e a curva de sobrevida varia de forma significativa a depender do volume e localização da doença metastática. Pacientes com metástases restritas ao esqueleto axial e em pequena quantidade, ou seja, oligometastáticos, tendem a ter uma evolução clínica melhor do que aqueles com alto volume de doença óssea ou aqueles com doença visceral5.
A classificação da doença oligometastática e sua correlação prognóstica tem sido bastante discutida na literatura. Atualmente, as definições mais utilizadas são aquelas que foram descritas nos estudos “CHAARTED” e “LATITUDE”5,6.
No estudo “CHAARTED” os autores classificaram como doença oligometastática aquela com menos de 4 metástases ósseas em esqueleto axial (a presença de metástase óssea fora do esqueleto axial ou visceral, independente da quantidade, configura alto volume). No estudo “LATITUDE”, considera-se doença oligometastática aquela que não apresenta dois ou mais dos seguintes fatores: mais que 2 metástases ósseas, metástase visceral ou ISUP maior ou igual a 4.
Outro fator importante na avaliação é o momento do diagnóstico da doença metastática. Quando a doença metastática é encontrada no mesmo momento do diagnóstico do CaP chamamos de doença metastática “de novo”, que apresenta pior prognóstico do que a doença metastática resultante da evolução de um paciente que foi inicialmente tratado com doença localizada, neste caso utilizamos a nomenclatura de doença metastática recorrente ou oligorrecorrente, quando de baixo volume7.
Atualmente o tratamento padrão para a doença metastática é a terapia de privação androgênica (TPA). Estudos prospectivos e randomizados de fase III “ENZAMET” e “TITAN”, recentemente publicados, demostraram benefício de sobrevida global utilizando em associação bloqueadores androgênicos centrais e novos agentes antiandrogênicos periféricos no cenário metastático sensível à castração, tanto na doença de baixo como de alto volume8,9.
O tratamento local da doença primária é bastante estudado em diferentes órgãos, demonstrando importante benefício oncológico aos pacientes, com papel terapêutico bem definido, como por exemplo nas neoplasias de cólon, ovário e rim18-21. No CaP, o tratamento local tem sido cada vez mais discutido e os resultados têm demonstrado benefícios, principalmente em pacientes com doença oligometastática 5,10. racional para sua utilização, entretanto, baseia-se em teorias, que ainda carecem de comprovação científica. Pesquisadores advogam que as células geradoras de metástases se originariam principalmente do tumor primário, que uma vez removido poderia extinguir a fonte principal das metástases; outros advogam que no sítio primário é onde ocorre a maior taxa de mutações que podem levar a uma doença mais agressiva e resistente à castração11-13.
Experimentos animais corroboram a teoria que defende o papel oncológico do tratamento primário também no CaP. Animais induzidos a desenvolver CaP foram seguidos com ou sem tratamento de seu tumor primário. Naqueles em que o tumor primário foi removido, as metástases ocorreram em menor número e volume e o tempo de sobrevida foi maior do que naqueles em que a próstata foi mantida14-17.
À luz dos conhecimentos atuais, não é possível atingir a cura definitiva de um paciente com CaP metastático e, com isso, os tratamentos têm como objetivo prolongar a vida, evitando/retardando a progressão local e sistêmica da doença, além de promover melhor qualidade de vida ao paciente.
O braço H do STAMPEDE18 avaliou o uso da radioterapia associado à terapia padrão no CaP metastático de novo. Apesar do resultado do estudo ter sido negativo para sobrevida global, o subgrupo de pacientes com baixo volume de metástases apresentou ganho de sobrevida global em 3 anos frente ao grupo não irradiado.
Resultados parecidos se repetiram em outro estudo de Fase 3, que utilizou critérios semelhantes de inclusão, o HORRAD23. E a metanálise STOPCAP, que analisou os 2 estudos, demonstrou haver, para a população oligometastática de novo, um benefício de sobrevida global quando adicionamos tratamento local, no caso radioterapia, ao tratamento padrão nessa população24.
Mas o que dizer do papel da cirurgia frente ao CaP oligometastático de novo? Até o presente momento todos os dados disponíveis para responder a esta questão se baseiam em estudos de revisão ou retrospectivos.
Inicialmente, há que se ponderar sobre a factibilidade e segurança da prostatectomia radical (PR) no cenário citorredutor. Um trabalho realizado com 106 pacientes submetidos à PR citorredutora nos mostra que para pacientes com poucas comorbidades (Charlson <2) e com doença localmente ressecável, a cirurgia é factível e o índice de complicações é comparável às séries históricas de casos operados em doenças localizadas ou localmente avançadas25 (fig. 1).
Fig. 1 – Características dos pacientes e complicações
A avaliação do impacto do tratamento cirúrgico local sobre o controle oncológico do CaP metastático foi alvo de inúmeros estudos. Um deles avaliou a ressecção transuretral agressiva da próstata como terapia citorredutora. Esse estudo mostrou que nos pacientes submetidos a tratamento citorredutor a resposta à TPA foi maior e mais prolongada, com tendências de melhora de sobrevida global e câncer específica26.
Outro estudo se utilizou da base de dados do SEER para avaliar o impacto do tratamento local em homens com CaP estadio M1a-c. Nesse estudo foram incluídos 8.185 pacientes, dos quais 245 foram prostatectomizados. O grupo da PR obteve sobrevida global de 65% e sobrevida câncer especifica de 75%, em 5 anos, comparados com 22,5% de sobrevida global e 48% sobrevida câncer especifica no grupo que não se submeteu à terapia local27(fig. 2).
Fig. 2 - Sobrevida global e mortalidade câncer-específica
Utilizando-se da mesma base de dados do SEER, outro estudo retrospectivo observou que a realização de PR em paciente diagnosticados com doença metastática foi associada a uma redução do risco de morte por qualquer causa da ordem de 73% e a uma redução do risco de morte por câncer de próstata de 72%28.
Quando avaliada uma base de dados europeia, um trabalho alemão observou que entre 1.538 pacientes diagnosticados com câncer de próstata metastático, 74 foram submetidos a prostatectomia radical (fig. 3). A sobrevida global foi de 55% para os pacientes prostatectomizados frente a 21% naqueles em que não houve tratamento local (p<0,01)29.
Fig 3 – a) desenho do estudo b) curvas de sobrevida global
Um estudo de caso-controle foi conduzido para avaliar o uso da PR em pacientes com CaP metastático com menos de 3 lesões ósseas e ausência de metástases viscerais, em uso de TPA. Em um braço, 23 pacientes conduzidos com PR e TPA foram comparados com 38 pacientes submetidos à TPA exclusiva. O grupo prostatectomizado apresentou maior sobrevida livre de progressão clínica (38,6 vs. 26,5 meses, p<0,032), maior sobrevida câncer-específica (95.,6% vs. 84,2%, p<0,043) e maior tempo de evolução para doença refratária à castração (40 vs. 29 meses, p<0,04)30.
Uma metanálise identificou e avaliou os principais estudos que incorporaram a PR no tratamento de pacientes com CaP metastático e observou que a sobrevida global em 3 anos foi maior no grupo operado, quando comparado àqueles não operados (78% vs. 45%)31(fig. 4).
Esses dados sugerem que a PR citorredutora pode ser uma arma potencial no controle oncológico de casos selecionados de CaP oligometastático de novo. Pacientes com pouca comorbidade (CCI<2) e doença ressecável ao diagnóstico parecem ser os melhores candidatos a esta modalidade de tratamento. Estudos de fase III vem sendo conduzidos e poderão avaliar o real impacto da cirurgia na sobrevida global nesse cenário (fig. 5).
Fig. 5 – Resumo dos estudos de fase III em andamento que avaliam o papel da PR citorredutora no câncer de próstata metastático
Um benefício adicional da cirurgia diz respeito à paliação de possíveis complicações locais advindas da progressão da doença. Estima-se que até 78% dos pacientes irão sofrer com sintomas como dor pélvica, hematúria, retenção urinária aguda e insuficiência renal pós-renal. Invariavelmente esses pacientes precisam ser tratados através de algum procedimento para paliação de sintomas, os quais poderiam ser evitados quando se realiza a PR citorredutora em fases mais precoces da doença32.
Outra indicação cirúrgica descrita na literatura tem como alvo o tratamento da doença oligorrecorrente. Particular interesse recai sobre as metástases linfonodais, um estágio intermediário entre a doença localmente avançada e metastática difusa. Uma análise do SEER incluiu 4.000 pacientes com CaP metastático e demonstrou sobrevida global mediana de 43 meses para pacientes com metástases linfonodal frente a 24 meses para metástases ósseas e 16 meses para metástases viscerais33. Essas curvas de sobrevida tão distintas abrem espaço para discussão acerca de tratamentos mais agressivos que possam aumentar ainda mais o controle sobre a doença linfonodal.
Uma metanálise avaliou o uso da linfadenectomia de resgate por recorrência linfonodal após tratamento definitivo. Foram incluídos 27 estudos demonstrando resposta bioquímica completa em 44% dos casos operados34. A extensão da linfadenectomia ainda é alvo de discussão na literatura, mas até o presente momento sugere-se que quanto maior a extensão (bilateral, estendida), melhor seria o controle sobre os níveis de PSA35.
O STOMP trial (fig. 6), estudo de fase II, randomizou pacientes com CaP oligorrecorrente (linfonodal ou não linfonodal) para receber tratamento local das metástases através de cirurgia ou radioterapia contra o tratamento padrão. O objetivo primário de retardar o início do bloqueio hormonal foi conseguido com maior frequência no grupo que teve as metástases localmente tratadas frente à terapia padrão isolada36.
Fig 6. STOMP trial – resultados
Portanto, fica claro que a cirurgia tem inúmeras aplicações no CaP oligometastático, tanto no cenário de novo quanto no oligorrecorrente. A seleção apropriada de quais pacientes podem se beneficiar desta abordagem é a chave deste processo. Estudos de fase III vem sendo conduzidos para melhor avaliar o impacto dessa conduta na sobrevida global dos pacientes.
Autores: Luís César Zaccaro1, Marcelo Langer Wroclawski2, Arie Carneiro3
1 Urologista responsável pelo ambulatório de uro-oncologia da Santa Casa de Ribeirão Preto
2 Urologista do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein; Urologista do Núcleo de Uro-oncologia da BP - a Beneficência Portuguesa de São Paulo; Professor Afiliado da Faculdade de Medicina do ABC; Vice-presidente da Sociedade Brasileira de Urologia (Secção São Paulo) – Biênio 2020/21
3 Urologista do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein
*LCZ e MLW dividiram as funções de 1º autor
Autor correspondente: Marcelo Langer Wroclawski
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