Análises de subgrupo de trastuzumabe deruxtecana no câncer de mama HER2-low metastático e/ou irressecável

O tratamento com o conjugado de anticorpo-medicamento (Daiichi Sankyo/Astrazeneca) mostrou eficácia consistente independente da carga da doença, tratamento anterior com CDK4/6i ou rápido estado de progressão da doença. Os resultados são de análise de subgrupos apresentada no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2022) pela oncologista Nadia Harbeck, da Universidade de Munique.

O estudo de Fase 3 DESTINY-Breast04 demonstrou que trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG) em comparação com o tratamento de escolha do médico (TPC) em pacientes com câncer de mama metastático HER2-low (imuno-histoquímica [IHC] 1+ ou IHC 2+ /hibridação in situ negativa) na coorte receptor hormonal positivo (HR+) e em todos os pacientes (HR+ e HR-; mediana de SLP, 9,9 vs. 5,1 meses, hazard ratio: 0,50; p<0,001; mediana de sobrevida global 23,4 vs. 16,8 meses, hazard ratio: 0,64; p=0,001; Modi et al. N Engl J Med 2022). A taxa de resposta objetiva (ORR) com trastuzumabe deruxtecana foi ≥50% em todas as coortes.

Agora, no SABCS 2022, Harbeck e colegas apresentaram os resultados de análises de subgrupo que avaliam a história do paciente e as características da doença que podem se correlacionar com a resposta à terapia.

“Nessa subanálise foram avaliadas pacientes que usaram ou não inibidor de ciclina prévio, pacientes com high burden disease (três ou mais sítios metastáticos) em comparação com low burden disease (menos de 3 sítios metastáticos), e uma análise muito interessante que foi avaliar pacientes que apresentaram rápida progressão após a adjuvância”, observa Daniela Rosa, professora na Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e médica oncologista no Hospital Moinhos de Vento, em Porto Alegre.

Pacientes (n = 557) com câncer de mama metastático HER2-low confirmado centralmente foram randomizados 2:1 para T-DXd ou tratamento de escolha do médico. A randomização foi estratificada por status HER2 (IHC 1+ vs 2+), 1 versus 2 linhas anteriores de quimioterapia e receptor hormonal positivo (HR+; com versus sem tratamento prévio com inibidores de CDK4/6) versus HR-negativo. Com exceção das análises de sobrevida livre de progressão e sobrevida global por uso anterior de CDK4/6i, status HER2, linhas prévias de quimioterapia, idade e metástases em sistema nervoso central no período basal, todas as outras análises de eficácia descritas foram avaliadas post-hoc.

Resultados

O benefício de T-DXd versus o tratamento de escolha do médico foi consistente em pacientes com ou sem uso prévio de CDK4/6i (Tabela 1).

Table 1. Efficacy by Prior CDK4/6i Treatment in Pts With HER2-Low Breast Cancer, HR+ Cohort

^aCI based on Clopper-Pearson method. ^bMedian PFS is from Kaplan-Meier analysis. Cl for median was computed using the Brookmeyer­ Crowley method. ^cHazard ratio is from unstratified Cox proportional hazards model with treatment as the only covariate.

“Em relação à sobrevida livre de progressão, pacientes que receberam inibidor de ciclina prévio tiveram SLP de 10 meses com trastuzumabe deruxtecana versus 5,4 meses com o tratamento de escolha do investigador. No subgrupo de pacientes sem inibidor de CDK4/6 prévio, a SLP foi de 11,7 meses versus 6 meses, muito semelhante, mostrando que esses resultados nos mostram que utilizar inibidor de CDK4/6 previamente não impactou o resultado”, observou Daniela.

O oncologista Daniel Argolo, chefe da Oncologia Mamária da CLION e Diretor Médico do Grupo Oncoclínicas na Bahia observa que uma informação importante dessa análise de subgrupos são os dados de segurança. “Sabemos que pacientes que fazem uso de inibidores de ciclina podem apresentar pneumonite como evento adverso, o que também acontece com trastuzumabe deruxtecana. Felizmente, na maioria das vezes, com baixo potencial de gravidade, mas é um efeito importante para ser monitorado. O estudo mostrou que essas pacientes que receberam inibidor de CDK4/6 previamente não apresentaram maior incidência de pneumonite com o uso de T-DXd. Esse é um dado de segurança importante e que confirma a relevância do T-DXd na oncologia mamária”, diz.

Pacientes com alta carga de doença (ou seja, ≥3 locais metastáticos) também se beneficiaram de T-DXd vs. TPC (Tabela 2).

Table 2. Efficacy by Disease Burden• in Pts With HER2-Low Breast Cancer, ITT

ITT, intent-to-treat. Disease burden was defined by the number of metastatic disease sites at baseline (low=0-2; high=3+).

Houve um pequeno subgrupo (n = 22) entre todos os pacientes (doença HR+ [n = 18] e HR-negativo [n = 4]) com rápida progressão antes do recrutamento (progressão da doença dentro de 6 meses após a conclusão de um curso anterior de quimioterapia no câncer de mama inicial). T-DXd mostrou respostas em 7 de 14 (50%) dos pacientes neste subgrupo em comparação com nenhum dos 8 pacientes com tratamento de escolha do médico; este subgrupo também apresentou mediana de SLP prolongada com T-DXd vs. TPC (Tabela 3).

Table 3. Efficacy by Rapid Progressor Status^a in Pts With HER2-Low Breast Cancer, ITT

ITT, intent-to-treat; NE, not estimable. ^aRapid progressor status was defined as disease progression within 6 mo of concluding a prior course of chemotherapy in early breast cancer.

A mediana de sobrevida global não foi atingida para muitos subgrupos (eventos insuficientes em cada grupo); no entanto, os subgrupos em geral mostraram benefício de sobrevida global consistente com a análise primária. Com T-DXd, as taxas de doença pulmonar intersticial (DPI / ILD)/pneumonite foram semelhantes em pacientes com e sem uso prévio de CDK4/6i. “A DPI / ILD é um risco identificado importante e requer monitoramento e gerenciamento proativos”, observaram os autores.

“Esses dados continuam a apoiar o uso de T-DXd como o novo padrão de tratamento em subgrupos de pacientes com câncer de mama metastático HER2-low”, destacaram os autores.

Daniela Ressalta que essas foram as três análises principais, mas os autores também apresentaram avaliações interessantes em outros subgrupos, e todas as curvas beneficiaram trastuzumabe deruxtecana. “Acredito que estamos diante de uma revolução no tratamento dessas pacientes, com uma droga muito ativa, que está conseguindo perfomar bem em todos os subgrupos e, por enquanto, ficamos muito seguros de usar para qualquer paciente após terapia sistêmica prévia”, conclui.

O estudo foi financiado pela Daiichi Sankyo e AstraZeneca.

Assista sobre o mesmo tema:
Análise de subgrupo: estudo DESTINY-Breast04
Daniela Rosa e Daniel Argolo discutem o estudo DESTINY-Breast04, com análise de subgrupos que mostrou eficácia consistente do tratamento com T-DXd em pacientes com câncer de mama HER2-low, independente da carga da doença, tratamento anterior com CDK4/6i ou rápido estado de progressão. Assista.

1. P1-11-01 Trastuzumab deruxtecan vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer: Subgroup analyses from DESTINYBreast04 - Presenting Author(s) and Co-Author(s): Nadia Harbeck, MD, PhD - University of Munich. San Antonio Breast Cancer Symposium, 2022.
2. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low
   advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387:9-20. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690