Novos biomarcadores estão reconfigurando o cenário do tratamento do câncer gástrico avançado e de junção gastroesofágica (JGE), alterando as perspectivas para pacientes ao identificar assinaturas moleculares e genéticas que permitem explorar opções de tratamento cada vez mais personalizadas.
Ao lado de biomarcadores já estabelecidos na prática diária como HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2), MSI (instabilidade de microssatélites) e PD-L1 (Ligante de morte programada 1), estudos avaliando o papel da proteína Claudina 18.2 (CLDN18.2) e do FGFR2b (receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2b) prometem ampliar o leque de escolhas de terapias direcionadas ao perfil molecular de cada paciente, aumentando a sobrevida e minimizando eventos adversos.
Reconhecida pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2021 como o Avanço do Ano, a análise molecular no câncer gastrointestinal está presente nos principais guidelines de tratamento do câncer gástrico e de junção gastroesofágica para identificar um perfil mais completo do paciente e levar a uma decisão clínica melhor embasada.
As Diretrizes da ASCO incluem o uso de imunohistoquímica (IHQ) e de hibridização in-situ (ISH) para detectar biomarcadores clinicamente relevantes1; e as diretrizes de Prática Clínica em Oncologia do NCCN (NCCN Guidelines®) recomendam a testagem de no diagnóstico e testes abrangentes de biomarcadores2.
Claudina18.2 (CLDN18.2)
As Claudinas são uma família de proteínas transmembrana8,9, e representam um componente importante das junções oclusivas epiteliais e endoteliais envolvidas no controle do fluxo de moléculas entre as células.8, 10, 11 Estão presentes em todo o organismo, mas duas isoformas específicas da CLDN18 estão localizadas em determinados tipos de tecido8,6: a CLDN18.2 é a isoforma dominante nas células epiteliais gástricas saudáveis e normais; e a CLDN18.1 é a isoforma dominante no tecido pulmonar saudável e normal.
Estudos pré-clínicos demonstraram que a CLDN18.2 pode se tornar mais exposta e acessível aos anticorpos conforme os tumores gástricos se desenvolvem.8,12,13 Nas células epiteliais gástricas, normalmente a CLDN18.2 está oculta no complexo supramolecular da junção oclusiva8,11,13, com a função de regular as propriedades de barreira seletivas e contribuir para a adesão epitelial entre células.8,10,11,14
A transformação maligna leva a rupturas de polaridade e perda da estrutura.12,13 Como resultado, a CLDN18.2 pode ficar mais exposta e acessível a anticorpos.8,12,13 A presença da CLDN18.2 é mantida ao longo de toda a transformação maligna, tanto no sítio tumoral primário, quanto na doença metastática.8,12
Embora não esteja presente em tecidos saudáveis além das células epiteliais gástricas, a CLDN18.2 também pode estar superexpressa nos tumores de esôfago, pâncreas, pulmão e ovário.8
Assim como acontece com outros biomarcadores, a detecção da CLDN18.2 pode ser realizada com métodos de coloração na imuno-histoquímica.15
Entre os biomarcadores do câncer gástrico e de junção gastroesofágica metastático (CG/JGEm), a CLDN18.2+ (alta expressão) é bastante prevalente. Enquanto aproximadamente 70% dos tumores gástricos/JGEm expressam a CLDN18.2 (em qualquer nível), estudos recentes demonstram que aproximadamente 36% dos pacientes com câncer gástrico/JGEm apresentam alta expressão de CLDN18.2, determinada pela coloração 2+/3+ na IHQ em ≥75% das células tumorais.16
Ao avaliar a relação entre a CLDN18.2 e outros biomarcadores, dados sugerem que há uma sobreposição limitada. Poucos pacientes com câncer G/JGEm que são CLDN18.2+ (alta expressão) também apresentam teste positivo para outros biomarcadores.16
FGFR2b
A sinalização do FGFR desempenha um papel fundamental em muitos processos biológicos, mas também oferece informações importantes sobre como o câncer pode se desenvolver17,18. O FGFR2 (receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2) é um receptor tirosina quinase que desempenha um papel no desenvolvimento das células normais18.
A variante splice FGFR2b é expressa em diversos tipos de células epiteliais onde os tumores podem começar a se desenvolver (incluindo tumores de pâncreas, mama, endométrio, colo do útero, pulmão e colorretais).18,19
O FGRF2b pode estar associado ao estágio T mais alto (tamanho do tumor e qualquer disseminação no tecido adjacente) e estágio N mais alto (extensão da metástase nodal).17,20
A positividade do FGFR2b (superexpressão (IHQ) e/ou amplificação do gene por ctDNA pode ser observada em 30% dos cânceres G/JGEm.21
Sua detecção pode ser feita realizada por imunohistoquímica22 para avaliar a superexpressão do FGFR2b, e o next generation sequencing (NGS) deve ser utilizado para verificar a amplificação do gene do FGFR2 por ctDNA.22,23
HER2
O HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2) foi o primeiro biomarcador utilizado para orientar as decisões clínicas no tratamento do câncer gástrico e de junção gastroesofágica metastático.24 O HER2 é um receptor tirosina quinase superexpresso e/ou amplificado no câncer G/JGEm24, um proto-oncogene que está envolvido nas vias de sinalização, o que leva a crescimento e diferenciação celular.25
Presente em diversos tumores, incluindo tumores colorretais, de ovário, próstata, pulmão, gástrico e de junção gastroesofágica25, quando superexpresso e/ou amplificado, o HER2 pode levar ao crescimento celular descontrolado e à tumorigênese.26 No entanto, os mecanismos que levam à amplificação do gene permanecem desconhecidos.27
A positividade do HER2, ou seja, superexpressão (IHQ+) e/ou amplificação do gene (FISH positivo), tem sido relatada em 22% dos tumores gástricos e/ou de junção gastroesofágica avançados.26
Sua detecção pode ser realizada com imuno-histoquímica (IHQ), métodos de hibridização in-situ (ISH) e next generation sequencing (NGS).2,25, 26. As diretrizes recomendam iniciar com a IHQ e seguir com os métodos de ISH quando a expressão for 2+ (equívoca).2 Resultados positivos (3+) ou negativos (0 ou 1+) da imuno-histoquímica não exigem outras testagens via ISH2.
Os métodos de ISH incluem hibridização in-situ fluorescente (FISH), hibridização in-situ por prata (SISH), hibridização in-situ cromogênica (CISH), hibridização in-situ de dupla cor e dupla fusão (DDISH).2,25
MSI
A instabilidade de microssatélites/reparo de incompatibilidade (MSI/MMR) é um biomarcador estabelecido que pode ser encontrado em uma ampla variedade de tipos de tumores sólidos, incluindo o câncer gástrico e/ou de junção gastroesofágica avançado28, sendo associada à instabilidade genômica e à maior suscetibilidade ao desenvolvimento de tumores.24
Os microssatélites são sequências repetidas de nucleotídeos no DNA14, e sua instabilidade é causada quando o sistema de reparo de incompatibilidade (MMR) do DNA não funciona adequadamente28. Essa perda impede o reparo e a correção normais do DNA, permitindo a ocorrência das incompatibilidades.28
As proteínas do MMR são os genes mutados com maior frequência no câncer.28 Tumores com expressão de microssatélites instáveis ≥30% são denominados MSI-high (MSI-H), enquanto os tumores com 10-29% de expressão são considerados MSI-low.24
A MSI é encontrada com maior frequência no câncer colorretal, gástrico e de endométrio, mas também pode ser encontrada em muitos outros tipos de câncer.28 No câncer gástrico e de junção gastroesofágica, a MSI-H tem sido relatada em 4% dos tumores.29
A detecção da MSI/MMR normalmente é avaliada com vários métodos.2 A expressão do gene da MSI pode ser detectada via testagem molecular baseada em PCR e NGS. Já a expressão da proteína do MMR pode ser analisada via imunohistoquímica.
PD-L1
Entre os biomarcadores no câncer G/JGEm, o PD-L1 (ligante de morte programada 1) é um dos mais recentes a serem utilizados na tomada de decisão clínica.5 O PD-L1 é uma proteína transmembrana que pode ser expressa em várias células tumorais e/ou células do sistema imunológico.30 Ao se ligar ao PD-1, o PD-L1 atua como uma molécula inibitória da célula T, levando à evasão da célula do sistema imunológico e à subsequente sobrevida da célula tumoral.30
A expressão do PD-L1 é detectada pela imunohistoquímica2, e tem sido observada em diversos tumores, incluindo os cânceres de pulmão, cólon, ovário e gástrico.31 Entretanto, o processo celular da expressão pode não ser sempre o mesmo em todo o organismo.20
Diversos estudos demonstraram níveis discordantes do PD-L1 no tumor primário em comparação com as lesões metastáticas.29 A prevalência do PD-L1 tem sido relatada para diferentes valores de positividade em vários estudos: 67-73% CPS ≥1, 29-31% CPS ≥5 e 16-18% CPS ≥10.33,34
As variações na prevalência podem ocorrer devido a diversos fatores como heterogeneidade do tumor e metodologia do teste (incluindo diferenças na população de pacientes, técnicas de coloração, algoritmos de pontuação, e testes diagnósticos).32,35 Os níveis de expressão também podem variar durante a progressão da doença, visto que o PD-L1 é impactado pelas alterações na resposta imunológica.12
Incidência e mortalidade do câncer gástrico
Apesar dos avanços, ainda existem necessidades não atendidas no tratamento do câncer gástrico avançado e de junção gastroesofágica (G/JGE). O prognóstico geralmente é ruim; a taxa global de sobrevida em 5 anos é de 5% a 10% em estágios avançados.36
Segundo as estimativas GLOBOCAN 2020 de incidência e mortalidade por câncer produzidas pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC), o câncer de estômago foi responsável por mais de um milhão de novos casos em 2020 e cerca de 769.000 mortes, ocupando o quinto lugar em incidência e o quarto em mortalidade globalmente.37
No Brasil, sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer gástrico ocupa a quinta posição entre os tipos de câncer mais frequentes. O número estimado de novos casos da doença para cada ano do triênio 2023 a 2025 é de 21.480 casos, sendo 13.340 casos em homens e 8.140 casos em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 12,63 casos novos a cada 100 mil homens e 7,36 a cada 100 mil mulheres.38
Em termos de mortalidade, em 2020 ocorreram 13.850 óbitos por câncer gástrico no Brasil, correspondendo a 6,54 mortes a cada 100 mil brasileiros. Entre os homens, foram 8.772 óbitos, equivalendo a 8,47 mortes a cada 100 mil homens. Já entre as mulheres, aconteceram 5.078 óbitos, o equivalente a 4,69 mortes a cada 100 mil mulheres.38
Para saber mais sobre os biomarcadores no câncer gástrico, clique aqui.
Referências:
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