A eficácia da utilização de anticorpos anti-EGFR no tratamento do câncer de pulmão não pequenas células de histologia escamosa é o tema do artigo do médico Daniel Vilarim Araújo (foto), oncologista clínico do A.C. Camargo Cancer Center e do Hospital de Base de São José do Rio Preto.
*Por Daniel Vilarim Araújo
O câncer de pulmão é a neoplasia mais frequente e a que mais mata no mundo. Em 2012 foi responsável por 1,8 milhão de casos novos (12,9% total) e 1,6 milhão de mortes (19,4%) segundo o GLOBOCAN.1 No Brasil, sua incidência em 2016 foi estimada em 28.220 casos novos, sendo a 2ª neoplasia mais incidente em homens e a 4ª em mulheres.2
Nas últimas décadas vivenciamos uma melhor compreensão molecular da doença, culminando no descobrimento de mutações driver – que direcionam a carcinogênese - em uma parcela pequena, porém significativa dos cânceres de pulmão não pequenas células (CPNPC), especialmente os de histologia não-escamosa. Tal descoberta posteriormente levou ao desenvolvimento de drogas-alvo altamente eficazes, com excelente perfil de toxicidade quando comparadas à quimioterapia convencional, como é o caso do erlotinibe, gefitinibe e afatinibe para os adenocarcinomas com mutação de EGFR e o crizotinibe para os pacientes com rearranjo do gene ALK. Compõe ainda o arsenal terapêutico para os carcinomas não-escamosos a terapia de manutenção com o anti-angiogênico bevacizumabe e o quimioterápico pemetrexede.
Infelizmente, a realidade para os carcinomas escamosos (CECs) – que representam 30% dos CPNPC - não é a mesma, sendo a quimioterapia convencional contendo um sal de platina (doublet de platina) a espinha dorsal do tratamento há mais de 40 anos.
Uma das importantes vias implicadas na carcinogênese dos CPNPC, especialmente dos CECs, é a do EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Trata-se de um receptor transmembrana com expressão praticamente universal nos CPNPC (acima de 90% das células), sendo sua cascata de sinalização intracelular responsável por vários estímulos de proliferação e diferenciação tumoral. Antagonizar a via do EGFR é tratamento padrão, com ganhos comprovados em sobrevida global, para outros tipos de tumores como cabeça e pescoço e colorretal. Incorporar anticorpos anti-EGFR, portanto, surge como estratégia atraente para o tratamento dos CPNPC.3
Cetuximabe em câncer de pulmão
O cetuximabe - anticorpo monoclonal quimérico do tipo IgG1 – foi o primeiro anticorpo anti-EGFR desenvolvido. Dois estudos de fase III avaliaram a incorporação do cetuximabe à primeira linha de tratamento do CPNPC. O FLEX trial foi um estudo multicêntrico, aberto, prospectivo e randomizado, publicado no Lancet em 2009 por Pirker et al.3, que comparou cisplatina + vinorelbina + cetuximabe vs. cisplatina + vinorelbina. O desfecho primário a sobrevida global (SG). Foram incluídos 1125 pacientes com CPNPC estádio clínico (EC) IIIB ou IV, sendo que 227 (~ 20%) eram portadores de CEC. O grupo que recebeu cetuximabe teve um incremento absoluto, estatisticamente significativo de 1,2 meses na sobrevida global mediana (SGm): 11,3m vs. 10,1 (HR = 0,87; p = 0,04), acompanhado por um aumento na taxa de resposta (TR): 36% vs. 29% (p = 0,01). O mesmo não ocorreu para sobrevida livre de progressão (SLP): 4,8m vs. 4,8m (HR = 0,94; p = 0,39). Vale ressaltar que este benefício foi às custas de um aumento das toxicidades G3-4 no grupo do cetuximabe: 22% vs. 15% (p = 0,008). Quando analisamos apenas os CECs, o benefício derivado parece ser maior: SGm 10,2m vs. 8,9m (HR = 0,80).3
O segundo estudo de fase III - BMS 099 - foi publicado em 2010 no Jornal of Clinical Oncology por Lynch et al.4 Este trabalho tinha como objetivo primário avaliar a SLP, e randomizou 676 pacientes para receberem carboplatina + paclitaxel + cetuximabe vs. carboplatina + paclitaxel. O estudo foi negativo, não tendo havido diferença entre os grupos em relação à SLPm: 4,4m vs. 4,24m (HR = 0,92; p = 0,23) ou SGm: 9,69m vs. 8,38m (HR = 0,89; p = 0,16), respectivamente para o grupo que recebeu vs. o que não recebeu cetuximabe. Se analisarmos apenas os CECs (n=132), os números seguem sem impressionar: SGm 9,96m vs. 9,3m (HR = 0,87; p = 0,59).4
Tendo em vista o resultado conflitante dos dois estudos, em 2014 Pujol et al.5 publicaram na revista Lung uma metanálise de dados individuais contendo os dois trials supramencionados e dois estudos prospectivos de fase 2. De um total de 2018 pacientes avaliados, a SGm foi de 10,3m vs. 9,4m (HR = 0,88; p = 0,0009); e a SLPm foi 4,7m vs. 4,5m (HR = 0,9; p = 0,045) para os pacientes que receberam vs. os que não receberam cetuximabe em 1ª linha, respectivamente.
Entretanto, o ganho estatístico de 0,9 meses não foi capaz de convencer a comunidade científica a incorporar o cetuximabe ao tratamento de primeira linha no cenário de CPNPC metastático àquela época.
Alguns trabalhos tentando encontrar marcadores preditivos de benefício ao cetuximabe foram publicados em seguida.6,7,8 O mais promissor entre eles foi o desenvolvimento de um score de 0-300 avaliando a expressão em porcentagem de células, associado à intensidade da expressão do EGFR por imuno-histoquímica nos pacientes do FLEX trial.8 A partir da taxa de resposta observada, foi estabelecido o ponto de corte de ≥ 200 (31% da população estudada). Para este grupo, o uso do cetuximabe promoveu um ganho de SGm mais robusto: 12m vs. 9,6 (HR = 0,73; p = 0,22), enquanto que para a população com score < 200, o tratamento foi sem efeito: SGm 9,8 vs. 10,3 (HR = 0,99; p = 0,99).
Necitumumab em CEC pulmão
A ideia de antagonizar o EGFR para CPNPC não foi completamente esquecida, especialmente para os CECs, onde existem poucas oportunidades terapêuticas. Em 2015, Thatcher et al. publicaram no Lancet os dados do SQUIRE trial9. O estudo avaliou a incorporação do necitumumab – anticorpo monoclonal anti-EGFR de 2ª geração – associado à quimioterapia (cisplatina + gemcitabina) para pacientes portadores de CEC de pulmão em 1ª linha de tratamento. O grupo que recebeu necitumumab teve SGm: 11,5m vs. 9,9m (HR = 0,84; p = 0,01); e SLPm: 5,7m vs. 5,5m (HR = 0,85; p = 0,02). Tal benefício foi conseguido às custas do aumento na proporção de toxicidades G3 de 62% para 72% nos pacientes que receberam necitumumab.9
Quando considerados apenas os pacientes que expressavam EGFR via imuno-histoquímica em pelo menos uma célula (95% dos pacientes), o benefício torna-se mais evidente: SGm 11,7m vs. 10m (HR = 0,79; p = 0,002) e SLPm 5,7m vs. 5,5m, respectivamente para a população que recebeu vs. não recebeu necitumumab. Para os 5% dos pacientes que não expressavam EGFR, a incorporação do necitumumab parece ser detrimental: HR = 1,52 para SG e HR = 1,33 para SLP.10 Em contrapartida, o score 0-300, com cut-off ≥ 200 desenvolvido a partir dos dados do FLEX trial não se mostrou eficaz em predizer os pacientes que derivam benefício do necitiumumab.9
Após a publicação destes dados, em 2015 o necitumumab foi aprovado para 1ª linha dos CECs pulmão pelo FDA (US Food and Drug Admnistration) e em 2016 pela EMA (European Medicines Agency).
Ganhos clinicamente significativos?
Definir desfechos clinicamente significativos tornou-se um grande desafio na era da oncologia personalizada, uma vez que com a maior compreensão das doenças, houve o desenvolvimento e incorporação de novas modalidades terapêuticas (p.ex.: terapias-alvo e inibidores de checkpoint imunológico), altamente eficazes para um pequeno, porém importante grupo de pacientes, com taxas de resposta e duração de tratamento nunca antes vistos. Em 2014, Ellis et al. reportou a perspectiva de um grupo de experts da American Society of Clinical Oncology – ASCO, sobre a necessidade de aumentar a expectativa em relação à desfechos alcançados a fim de considerar um tratamento como sendo clinicamente relevante.11
Em linhas gerais, para que um ganho estatístico seja considerado clinicamente significativo, o tratamento avaliado deve demonstrar um incremento relativo em sobrevida global de pelo menos 20%. Cabe ainda considerar que tratamentos mais tóxicos que o padrão vigente devem, necessariamente, acompanhar ganhos mais substanciais, justificando a possível piora na qualidade de vida do doente tratado. Especificamente para os CEC de pulmão o grupo definiu como meta, considerando uma sobrevida global mediana de 10 meses em 2014, um ganho absoluto em SG de pelo menos 2,5 – 3 meses (HR = 0,77 – 0,8).11
Na contramão desta demanda, Sacher e Leighel et al. alertam para a tendência observada na análise dos trials de CPNPC durante o período de 1980 a 2010 de haver um aumento no número de trabalhos reportados como positivos, mas que na realidade representam benefício clínico marginal ou questionável.12
Perspectivas futuras para os CECs
O advento dos anticorpos monoclonais inibidores dos checkpoints imunológicos PD1/PD-L1 (Programmed Death-1/Ligante de PD-1) em CPNPC vem mudando o paradigma do tratamento da doença, inclusive para os CECs. Em 2ª linha, após progressão à primeira linha baseada em um doublet de platina, o nivolumab – anticorpo monoclonal anti-PD1 -quando comparado ao docetaxel em uma população de CECs pulmão não selecionada, conferiu ganho de SGm da ordem de 3,2 meses: SGm 9,2m vs. 6,0m (HR = 0,59; p < 0,001).13
Quando selecionados apenas os pacientes que expressam o ligante do PD-1 em mais de 50% das células tumorais (cerca de 30% dos CPNPC), o pembrolizumab - anticorpo monoclonal anti-PD1 - comparado à quimioterapia convencional baseada em doublet de platina em 1ª linha de tratamento produz o ganho absoluto de 4,3 meses em SLP: 10,3m vs. 6,0m (HR = 0,5; p = 0,005). Para os CECs os números parecem ser ainda mais animadores, apesar do baixo número de pacientes incluídos na análise (n=56 – 18% do total de pacientes analisados): HR=0,35 (0,17 – 0,71).
Conclusão
Anticorpos monoclonais anti-EGFR são ativos para CECs de pulmão, e, de maneira consistente, com moléculas distintas (cetuximabe e necitumumab), demonstraram ganhos estatísticos em sobrevida global, tendo o necitumumab sido aprovado para tratamento de 1ª linha dos CEC de pulmão, em associação à um doublet de platina, pelo FDA e EMA. Entretanto, estamos falando de ganhos absolutos clinicamente modestos, respectivamente 0,9 meses para cetuximabe e 1,6 meses para necitumumab em população não selecionada. Tal ganho é acompanhado de um aumento significativo nos casos de toxicidade G3-4 da ordem de aproximadamente 10% em números absolutos.
Parece claro que uma parcela dos portadores de CECs de fato se beneficiam dos anti-EGFRs. Entretanto, até o presente momento, não existem biomarcadores que consigam predizer de maneira eficaz o subgrupo de pacientes que deriva maior benefício.
Quando comparado a outras estratégias disponibilizadas de maneira concorrente, por exemplo imunoterapia – anti-PD1/PD-L1 - fica a impressão que os anti-EGFR chegaram tarde demais, não se justificando pelo seu alto custo e toxicidade vs. benefício marginal propiciado, pelo menos em uma população de pacientes não-selecionada.
*Autor: Daniel Vilarim Araújo é médico pela Universidade federal da Paraíba (UFPB), com residência de clínica médica geral pela UNESP – Botucatu e oncologia clínica pelo A.C. Camargo Cancer Center. Atualmente é oncologista clínico do A.C. Camargo Cancer Center e do Hospital de Base de São José do Rio Preto. Em 2017 recebeu o prêmio IDEA da Conquer Cancer Foundation.
Referências
1 - Ferlay, J., Soerjomataram, I., Dikshit, R., Eser, S., Mathers, C., Rebelo, M., Parkin, D., Forman, D. and Bray, F. (2014). Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. InternationalJournalofCancer, 136(5), pp.E359-E386.
2 - INCA – http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/ acessado em 08/05/2016
3 - Pirker, R., Pereira, J., Szczesna, A., von Pawel, J., Krzakowski, M., Ramlau, R., Vynnychenko, I., Park, K., Yu, C., Ganul, V., Roh, J., Bajetta, E., O'Byrne, K., de Marinis, F., Eberhardt, W., Goddemeier, T., Emig, M. andGatzemeier, U. (2009). Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. The Lancet, 373(9674), pp.1525-1531.
4 - Lynch, T., Patel, T., Dreisbach, L., McCleod, M., Heim, W., Hermann, R., Paschold, E., Iannotti, N., Dakhil, S., Gorton, S., Pautret, V., Weber, M. and Woytowitz, D. (2010). Cetuximab and First-Line Taxane/Carboplatin Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results of the Randomized Multicenter Phase III Trial BMS099. Journal of Clinical Oncology, 28(6), pp.911-917.
5 - Pujol, J., Pirker, R., Lynch, T., Butts, C., Rosell, R., Shepherd, F., Vansteenkiste, J., O’Byrne, K., de Blas, B., Heighway, J., von Heydebreck, A. and Thatcher, N. (2014). Meta-analysis of individual patient data from randomized trials of chemotherapy plus cetuximab as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 83(2), pp.211-218.
6 - O'Byrne, K., Gatzemeier, U., Bondarenko, I., Barrios, C., Eschbach, C., Martens, U., Hotko, Y., Kortsik, C., Paz-Ares, L., Pereira, J., von Pawel, J., Ramlau, R., Roh, J., Yu, C., Stroh, C., Celik, I., Schueler, A. and Pirker, R. (2011). Molecular biomarkers in non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis of data from the phase 3 FLEX study. The Lancet Oncology, 12(8), pp.795-805.
7 - Khambata-Ford, S., Harbison, C., Hart, L., Awad, M., Xu, L., Horak, C., Dakhil, S., Hermann, R., Lynch, T. and Weber, M. (2010). Analysis of Potential Predictive Markers of Cetuximab Benefit in BMS099, a Phase III Study of Cetuximab and First-Line Taxane/Carboplatin in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 28(6), pp.918-927.
8 - Pirker, R., Pereira, J., von Pawel, J., Krzakowski, M., Ramlau, R., Park, K., de Marinis, F., Eberhardt, W., Paz-Ares, L., Störkel, S., Schumacher, K., von Heydebreck, A., Celik, I. and O'Byrne, K. (2012). EGFR expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase 3 FLEX study. The Lancet Oncology, 13(1), pp.33-42.
9 - Thatcher, N., Hirsch, F., Luft, A., Szczesna, A., Ciuleanu, T., Dediu, M., Ramlau, R., Galiulin, R., Bálint, B., Losonczy, G., Kazarnowicz, A., Park, K., Schumann, C., Reck, M., Depenbrock, H., Nanda, S., Kruljac-Letunic, A., Kurek, R., Paz-Ares, L. and Socinski, M. (2015). Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. The Lancet Oncology, 16(7), pp.763-774.
10 - Paz-Ares, L., Socinski, M., Shahidi, J., Hozak, R., Soldatenkova, V., Kurek, R., Varella-Garcia, M., Thatcher, N. and Hirsch, F. (2016). Correlation of EGFR-expression with safety and efficacy outcomes in SQUIRE: a randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine–cisplatin plus necitumumab versus gemcitabine–cisplatin alone in the first-line treatment of patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology, 27(8), pp.1573-1579.
11 - Ellis, L., Bernstein, D., Voest, E., Berlin, J., Sargent, D., Cortazar, P., Garrett-Mayer, E., Herbst, R., Lilenbaum, R., Sima, C., Venook, A., Gonen, M., Schilsky, R., Meropol, N. and Schnipper, L. (2014). American Society of Clinical Oncology Perspective: Raising the Bar for Clinical Trials by Defining Clinically Meaningful Outcomes. Journal of Clinical Oncology, 32(12), pp.1277-1280.
12 - Sacher, A., Le, L. and Leighl, N. (2014). Shifting Patterns in the Interpretation of Phase III Clinical Trial Outcomes in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Bar Is Dropping. Journal of Clinical Oncology, 32(14), pp.1407-1411.
13 - Brahmer, J., Reckamp, K., Baas, P., Crinò, L., Eberhardt, W., Poddubskaya, E., Antonia, S., Pluzanski, A., Vokes, E., Holgado, E., Waterhouse, D., Ready, N., Gainor, J., Arén Frontera, O., Havel, L., Steins, M., Garassino, M., Aerts, J., Domine, M., Paz-Ares, L., Reck, M., Baudelet, C., Harbison, C., Lestini, B. and Spigel, D. (2015). Nivolumab versus Cancer. New England Journal of Medicine, 373(2), pp.123-135.
14 - Reck, M., Rodríguez-Abreu, D., Robinson, A., Hui, R., Csőszi, T., Fülöp, A., Gottfried, M., Peled, N., Tafreshi, A., Cuffe, S., O’Brien, M., Rao, S., Hotta, K., Leiby, M., Lubiniecki, G., Shentu, Y., Rangwala, R. and Brahmer, J. (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 375(19), pp.1823-1833.
