Apesar da reduzida disponibilidade de tratamentos aprovados para o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e de seu prognóstico reservado principalmente na doença extensa refratária, o desenvolvimento de novas drogas-alvo e o advento da imunoterapia no tratamento do câncer tem modificado o cenário nesse grupo de pacientes. O assunto é tema do artigo das oncologistas Clarissa Baldotto (foto) e Mariana Monteiro, do Americas Centro de Oncologia Integrado, no Rio de Janeiro.
O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) é um tumor neuroendócrino ainda sem etiologia completamente estabelecida, mas está relacionado à exposição ao tabaco em mais de 97% dos casos. Dados norte-americanos do Surveillance, Epidemiologic, and End Results (SEER) mostram redução da proporção de CPPC entre todas as neoplasias pulmonares de 17 para 13% nos últimos 30 anos, possivelmente devido à redução do tabagismo1. Apesar da redução da incidência, o CPPC ainda é responsável por alta mortalidade, com apenas 2% de sobrevida em cinco anos para pacientes com doença extensa.
O CPPC é caracterizado pelo seu acelerado tempo de duplicação e desenvolvimento precoce de metástases, portanto, o pilar do tratamento ainda é a terapia sistêmica. O esquema mais utilizado em primeira linha é a combinação de platina com etoposide ou irinotecano2, 3, associado ou não a radioterapia em pacientes com doença limitada.
A resposta ao tratamento sistêmico inicial chega a ultrapassar os 50-60% na doença extensa e 80-90% na doença limitada, entretanto, a maioria irá recidivar em 5-6 meses e em 14-15 meses respectivamente4. A quimioterapia em segunda linha em geral é utilizada em agente único, principalmente topotecano, irinotecano ou paclitaxel, mas com taxas de resposta de até 10-30% e com modestos ganhos em mediana de sobrevida global de até 12 semanas, diante do prognóstico pior dos pacientes que recidivam5-9.
Diante deste cenário, inúmeros tratamentos têm surgido na tentativa de ampliar as possibilidades terapêuticas neste grupo de pacientes. Estudos com imunoterapia têm mostrado resultados promissores, baseados na teoria de que tumores relacionados ao tabaco apresentam alta carga mutacional. O CHECKMATE 032, estudo de fase I/II publicado primeiramente na Lancet em 2016, incluiu pacientes com inúmeras neoplasias sólidas, incluindo CPPC após falha a platina, para tratamento com nivolumabe associado ou não a ipilimimabe. Atualizações desta coorte foram apresentadas na ASCO 2017 e após follow-up de 18 meses comprovou-se uma taxa de resposta de 11% para tratamento com nivolumabe isolado e 25% para a combinação, com respostas duráveis e independente da sensibilidade à platina ou expressão de PD-L1, sendo que 33% já haviam sido expostos a mais de uma linha de tratamento. A sobrevida global mediana foi de 4,1 meses contra 7,9 meses da combinação. Houve maior proporção de efeitos adversos graus 3 e 4 e maior taxa de descontinuação com a associação do ipilimumabe, mas com efeitos manejáveis e compatíveis com outros estudos10, 11.
O estudo KEYNOTE-028, cujos resultados foram apresentados na Conferência Mundial de Câncer de Pulmão em 2016, foi um estudo fase 1b que avaliou pacientes com doença extensa e expressão de PD-L1 em imunohistoquímica (IHQ) tratados com pembrolizumabe após falha à terapia padrão. Após seguimento mediano de 9,8 meses a taxa de resposta foi de 37,5% e sobrevida global de 9,7 meses12.
Avanços no conhecimento da patogênese do CPPC também têm sido importantes para o surgimento de novas terapias alvo moleculares. A delta like-3 (DLL-3) é uma proteína expressa no tecido tumoral e pouco representativa no tecido normal, estando superexpressa nos CPPC em 80% dos casos. Tal proteína participa como inibidor da via do notch, que está envolvida na regulação “neuroendócrina versus epitelial “ durante o desenvolvimento das células pulmonares. Nos tumores neuroendócrinos a ativação do notch suprime o crescimento tumoral13. O rovalpituzumab tesirine é um anticorpo anti DLL-3 conjugado com uma droga que causa dano ao DNA. Estudo fase 1 que incluiu 74 pacientes mostrou resposta objetiva de 18% mas com benefício clínico em 68% dos casos. A mediana de duração de resposta foi de 5,6 meses e a sobrevida em um ano em pacientes com superexpressão de DLL-3 foi de 32%, mesmo naqueles com doença refratária14.
Outra droga em estudo é o alisertib, um inibidor seletivo da Aurora A kinase de uso oral que se mostrou efetivo em estudos pré-clínicos. Estudo fase 2 randomizou 178 pacientes que falharam a platina em menos de 6 meses após o uso para tratamento com paclitaxel associado a alisertib versus placebo. Pacientes do braço experimental tiveram redução do risco de progressão em 29% e uma tendência a maior sobrevida global, sem significância estatística15. Análise de subgrupo mostrou benefício apenas em pacientes com expressão de c-Myc em IHQ, o que levanta a possibilidade de existência de um biomarcador na seleção dos pacientes para o tratamento.
Apesar da reduzida disponibilidade de tratamentos aprovados para o CPPC e de seu prognóstico reservado principalmente na doença extensa refratária, o desenvolvimento de novas drogas-alvo e o advento da imunoterapia no tratamento do câncer tem modificado o cenário nesse grupo de pacientes. O volume de estudos em andamento atinge um patamar elevado e inexistente nas últimas décadas, levando a expectativa de aumento de sobrevida nessa neoplasia em um futuro próximo.
Alguns estudos em andamento:
- CheckMate 331 (fase 3): nivolumab versus topotecano ou amrubicina em pacientes platino-refratários.
- CheckMate 451 (fase 3): nivolumab +/- ipilimumab versus placebo como tratamento de manutenção após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina.
- NCT02359019 (fase 2): Manutenção com pembrolizumab após quimioterapia combinada.
- NCT02580994 (fase 2): Quimioterapia com etoposide e cis/carboplatin com ou sem adição de Pembrolizumab em pacientes com CPPC doença extensa virgens de tratamento.
- Trinity (fase 2): Rovalpituzumab em terceira ou mais linhas em pacientes com expressão de DLL-3 em IHQ.
Autoras: Mariana Monteiro é médica oncologista do Americas Centro de Oncologia Integrado
Clarissa Baldotto é médica oncologista do Americas Centro de Oncologia Integrado e pesquisadora do Instituto COI
Referências bibliográficas:
1 - DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and Practice of Oncology, 10th edition. Copyright 2015 Wolters Kluwer Health.
2 - Sundstrøm S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665.
3 - Lara PN Jr, Natale R, Crowley J, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 2009; 27:2530.
4 - Albain KS, Crowley JJ, Livingston RB. Long-term survival and toxicity in small cell lung cancer. Expanded Southwest Oncology Group experience. Chest 1991; 99:1425.
5 - O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5441.
6 - Yamamoto N, Tsurutani J, Yoshimura N, et al. Phase II study of weekly paclitaxel for relapsed and refractory small cell lung cancer. Anticancer Res 2006; 26:777.
7 - Masters GA, Declerck L, Blanke C, et al. Phase II trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Trial 1597. J Clin Oncol 2003; 21:1550.
8 - Hoang T, Kim K, Jaslowski A, et al. Phase II study of second-line gemcitabine in sensitive or refractory small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 42:97.
9 - Pietanza MC, Kadota K, Huberman K, et al. Phase II trial of temozolomide in patients with relapsed sensitive or refractory small cell lung cancer, with assessment of methylguanine-DNA methyltransferase as a potential biomarker. Clin Cancer Res 2012; 18:1138.
10 - Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17:883.
11 - Hellmann, et al. Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in advanced small-cell lung cancer (SCLC): First report of a randomized expansion cohort from CheckMate 032. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8503)
12 - Ott PA, Fernandez ME, Hiret S, et al. Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7502).
13 - Saunders et al., A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Sci Transl Med. 2015 Aug 26; 7(302): 302ra136.
14 - Spigel et al. Single-Agent Rovalpituzumab Tesirine, a Delta-Like Protein 3 (DLL3)-Targeted Antibody-Drug Conjugate (ADC), in Small-Cell Lung Cancer (SCLC). Journal of Thoracic Oncology. Vol 12 No 15. Jan 2017.
15 - Owonikoko et al. Randomized Phase 2 study: Alisertib (MLN8237) or Placebo + Paclitaxel as Second-Line Therapy for Small-Cell Lung Cancer (SCLC). Journal of Thoracic Oncology. Vol 12 No 15. Jan 2017.
