Carcinoma urotelial de bexiga metastático: tratamento atual e novas perspectivas

Andrey Soares (foto), oncologista clínico do Centro Paulista de Oncologia (CPO), do Grupo Oncoclínicas, aborda em artigo exclusivo o atual padrão de cuidados do carcinoma urotelial de bexiga metastático e as novas perspectivas de tratamento.

O câncer de bexiga é a 9ª neoplasia mais comum no mundo e a segunda neoplasia urológica mais prevalente. Sua incidência aumentou 50% nos últimos 40 anos¹. No Brasil é a 12ª neoplasia, com estimativa de 9670 novos casos²para 2016. Tabagismo e idade são os principais fatores de risco, mas exposição ambiental e até fatores genéticos também podem aumentar a probabilidade de ocorrência da doença². O tipo histológico mais comum é o carcinoma de células transicionais e, apesar de poder acometer qualquer local do trato urinário, a bexiga é o principal local afetado².
 
A maior parte dos pacientes são diagnosticados com doença local ou localmente avançada, mas uma grande parte irá recidivar. Até o início da década de 1980, a sobrevida mediana dos pacientes com doença disseminada não passava de 6 meses. Com o advento dos novos agentes quimioterápicos e suas combinações, os pacientes passaram a ter uma sobrevida mediana de 15 meses, mas apenas 15% dos pacientes estão vivos aos 5 anos. Poucos avanços no tratamento destes pacientes ocorreram nos últimos 30 anos³.
 
O tratamento baseado em cisplatina e suas combinações promoveu um grande avanço inicial com aumento da taxa de resposta, tempo para a progressão e sobrevida global nos esquemas combinados (Tabela 1).

Tabela 1. Principais esquemas para o tratamento de primeira linha do carcinoma urotelial.

TR: Taxa de Resposta; SLP: Sobrevida Livre de Progressão; SG: Sobrevida Global.MVAC: metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina; GC: gemcitabina e cisplatina; PCG: paclitaxel, gemcitabina e cisplatina.
 
Devido à menor toxicidade do esquema GC, este tornou-se a preferência para o tratamento de primeira linha dos pacientes com carcinoma urotelial metastático. No tratamento com PCG, os pacientes com tumores primários de bexiga apresentaram um aumento estatisticamente significativo em sobrevida global. Por não se tratar de uma análise pré-planejada e também devido a maior toxicidade do esquema com 3 drogas, o PCG deve ser reservado para pacientes jovens, com bom performance e doença primária de bexiga.
 
A combinação de cisplatina é superior a carboplatina⁸, mas nem sempre é possível usar esquemas contendo cisplatina devido a comorbidades dos pacientes. Ao programar o tratamento é fundamental avaliar se o paciente pode ou não receber cisplatina. Para esta avaliação, devem ser analisados os seguintes critérios: WHO ou ECOG < 2 ou ≥ 60%, taxa de filtração glomerular > 60 mL/minuto, graduação de perda auditiva < 2, graduação da neuropatia periférica < 2, insuficiência cardíaca classe funcional ≤ 2⁹.
 
Para os pacientes não elegíveis ao uso de cisplatina, apenas um estudo prospectivo de fase III comparou dois esquemas diferentes. 238 pacientes foram randomizados para receber gemcitabina e carboplatina ou MCAVI (metotrexate, carboplatina e vinblastina). Neste trabalho, a taxa de resposta (41% x 30%) foi superior para os pacientes que receberam carboplatina com gemcitabina. O tempo para progressão (6 meses x 4 meses) e a sobrevida global (9 meses x 8 meses) foram iguais. Devido a menor toxicidade, o esquema com gemcitabinaé a preferência nos pacientes inelegíveis a cisplatina¹⁰.
 
Nos pacientes inelegíveis a cisplatina, esquemas não contendo platina, com gemcitabina e taxanos foram avaliados em estudos de fase II, mas nenhum deles comparativos com esquemas contendo platina ou mesmo comparativos entre si. O único estudo comparativo entre um esquema contendo carboplatina versus um esquema não contendo platina é um trabalho de fase II que comparou vinflunina e gemcitabina (VG) versus vinflunina e carboplatina (VC). Neste estudo, os pacientes tratados com VG tiveram toxicidade bem menor que os pacientes no grupo VC. Taxa de resposta (44,1% x 28,6%) e sobrevida global (14 meses x 12,8 meses)foram numericamente melhores para o grupo VG. Enquanto não temos outros trabalhos neste cenário, o esquema VG deve ser considerado¹¹. Um estudo de fase III comparando estas combinações está em andamento.
 
O tratamento de segunda linha, apesar de aprovado no Brasil, não apresenta resultados tão animadores. Além disso, uma boa parcela dos pacientes não consegue nem receber o tratamento após a primeira linha. Tendo em vista esses aspectos, um trabalho de fase II randomizou 88 pacientes após quimioterapia de primeira linha com gencitabina e cisplatina (4 a 6 ciclos) que tiveram doença estável ou resposta parcial/completa para melhor suporte clínico ou vinflunina + melhor suporte clínico até progressão. O objetivo primário foi sobrevida livre de progressão e o uso de quimioterapia reduziu o risco de progressão em 44% (6,5 meses x 4,6 meses; p-0,024)¹².
 
Infelizmente, em menos de 1 ano a maior parte dos pacientes apresentam progressão da doença. Neste cenário, diversas drogas foram testadas e apresentaram resultados modestos. Nenhuma delas, a não ser a vinflunina, foi testada em um ensaio de fase III. A tabela 2 mostra os principais estudos em segunda linha. Vale ressaltar que nenhum deles recrutou mais que 60 pacientes e os resultados,em sua maior parte, não são muito animadores.

Tabela 2: Tratamentos de 2 linha, quimioterápicos

TR: Taxa de resposta; SLP: Sobrevida Livre de Progressão.
 
Diversas alterações moleculares são encontradas nos tumores uroteliais, mas mesmo com tais alterações nenhuma droga-alvo mostrou resultados encorajadores. Na tabela 3 podemos avaliar os trabalhos que utilizaram drogas-alvo em segunda linha.
 
 

Tabela 3: Terapia alvo como tratamento de 2 linha no carcinoma urotelial

TR: Taxa de resposta; SLP: Sobrevida Livre de Progressão; SG: Sobrevida Global; NR: Não Reportado.
 
Atualmente no Brasil a vinflunina é o único tratamento aprovado. A aprovação se deu após um ensaio randomizado de 352 pacientes que após falha de tratamento prévio contendo platina foram randomizados na proporção 2:1 para vinflunina+ melhor suporte clínico versus melhor suporte clínico isolado. O objetivo primário deste estudo de fase III era análise de sobrevida global, que não foi confirmada na população geral do estudo (6,9 meses x 4,6 meses; p-0.2868). No entanto, ao analisar a população elegível, houve um ganho em sobrevida (6,9 meses x 4,3 meses; p-0,0227). A taxa de resposta (8,6% x 0%; p-0,0063) e a sobrevida livre de progressão (3 meses x 1,5 meses; p-0,0012) favoreceram o tratamento com vinflunina, às custas de maior toxicidade, principalmente mielotoxicidade e obstipação¹³.
 
Como visto, o tratamento do carcinoma urotelial metastático quase não apresentou ganhos substanciais nos últimos 30 anos, mas felizmente, avanços têm sido observados com a combinação de antigos quimioterápicos com terapia-alvo, ou mais recentemente, com o uso de imunoterapia.
 
A combinação de paclitaxel com pazopanibe mostrou resultados promissores, mas infelizmente esta combinação não teve seu desenvolvimento levado adiante¹⁴. Diferentemente, a combinação de docetaxel e ramucirumabe também demonstrou potencial atividade e no momento está em investigação em um estudo randomizado de fase III. Esta combinação, quando comparada a docetaxel isoladamente, evidenciou aumento de sobrevida livre de progressão (5,4 meses x 2,8 meses; p-0,0002). A taxa de resposta foi numericamente superior (24% x 8,9%; p-0,0881) com uma estabilização de doença bastante significativa no grupo combinado (78% x 58%; p-0,0444)¹⁵.
 
A imunoterapia tem sido considerada a grande evolução na oncologia nos últimos anos e os nos tumores uroteliais não tem sido diferente. Os inibidores de checkpoints, tais como atezolizumabe, pembrolizumabe, nivolumabe e durvalumabe tem mostrado todo seu potencial.
 
O atezolizumabe foi o primeiro inibidor de checkpoint aprovado este ano pelo FDA para tratamento dos pacientes com carcinoma urotelial metastático após falha de tratamento de primeira linha com platina. Sua aprovação se deu após um estudo de fase II com duas coortes. Na coorte 2, 310 pacientes tiveram sua taxa de resposta avaliada e comparou-se com o controle histórico (10%). Os pacientes poderiam ter recebido mais de 1 linha de tratamento prévio e foram avaliados quanto a marcação de PD-L1 (IC0, IC1 e IC2/3). A taxa de resposta em todos os pacientes foi de 15% (p-0,0058). Os pacientes com IC2/3 (27%, p<0,0001) e os pacientes com IC1/2/3 (18%, p-0,0004) responderam. A sobrevida global destes pacientes foi de 7,9 meses, sendo que os pacientes com IC2/3 atingiram 11,4 meses. Vale a pena ressaltar o excelente perfil de tolerância destas drogas. Apenas 16% dos pacientes apresentaram alguma toxicidade G3/4, sendo fadiga o mais comum. Toxicidade imunomediada G3/4 ocorreu em apenas 5% dos pacientes¹⁶.
 
No congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica deste ano foram apresentados os dados da coorte 1. Um total de 119 pacientes sem tratamento prévio, que não eram candidatos a terapia com cisplatina, receberam atezolizumabe como primeira linha. A taxa de resposta foi de 24%, sendo 7% de resposta completa. Não houve diferença na resposta nas diferentes marcações de PD-L1. O perfil de toxicidade não trouxe nenhuma diferença, sendo muito bem tolerado¹⁷.
 
O nivolumabe é outro inibidor de checkpoint que está com pedido de aprovação acelerada no FDA. Os resultados de um estudo de fase II com 78 pacientes demonstraram sobrevida global de 9,7 meses, sobrevida livre de progressão de 2,8 meses e taxa de resposta de 24,4%. Estes números chamam atenção uma vez que mais de 50% dos pacientes tinham recebido 2 ou mais terapias prévias. Quando avaliados quanto a expressão de PD-L1, não houve diferença nas taxas de respostas nos pacientes positivos (≥ 1%) ou negativos (< 1%). O tratamento foi muito bem tolerado, com toxicidade G3/4 em 22% dos pacientes, sendo a toxicidade mais comum a fadiga¹⁸.
 
Ainda em estudos mais precoces, o pembrolizumabe mostrou atividade e resultados promissores em um estudo de fase Ib com sobrevida global de 12,7 meses e taxa de resposta de 28%, sendo que 64% dos pacientes apresentaram alguma resposta tumoral¹⁹.
 
O durvalumabe, também com avaliação de aprovação pelo FDA, demonstrou em um estudo de fase I/II em tumores sólidos seus resultados promissores nos 61 pacientes com tumores uroteliais tratados. Segurança foi o objetivo primário, sendo taxa de resposta o endpoint secundário. A droga foi muito bem tolerada, com pouquíssimos efeitos colaterais. Não houve toxicidade G4/5 e a incidência de toxicidade G3 foi de apenas 4,9%. Em relação à efetividade, a taxa de resposta foi de 31% em todos os pacientes. Os pacientes do estudo também foram avaliados quanto a expressão de PD-L1, considerada tanto nas células tumorais quanto no infiltrado, sendo positiva a marcação ≥ 25%. A taxa de resposta foi de 46,4% nos pacientes positivos e 0% nos pacientes com PD-L1 negativo²⁰.
 
Os grandes avanços no tratamento dos pacientes com tumores uroteliais vieram com a imunoterapia. A dúvida quanto ao melhor marcador ainda persiste. Entre diferentes drogas da mesma classe, algumas têm grande diferença de eficácia com os marcadores de PD-L1, enquanto outras não apresentam essa diferença. É importante frisar também que os kits de marcação são diferentes e estão sendo testados e avaliados em estudo prospectivo para validação e comparação entre eles.
 
Diversos estudos envolvendo esta nova classe de drogas estão em andamento, entre eles estudos de manutenção após primeira linha, associados à quimioterapia ou entre outras classes de agentes imunoterápicos (anti CTLA-4).

Referências
 
1.                  Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet].
 
2.                  Estimativa 2016. Incidência de Câncer no Brasil. http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/
 
3.                  Lotan Y, et al. Key concerns about the current state of bladder cancer: a position paper from the Bladder Cancer Think Tank, the Bladder Cancer Advocacy Network, and the Society of Urologic Oncology. Cancer.2009 Sep 15;115(18):4096-103.
 
4.                  Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J ClinOncol 1992; 10:1066.
 
5.                  Stenrberg CN, et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer. 2006 Jan;42(1):50-4. Epub 2005 Dec 5.
 
6.                  von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J ClinOncol 2000; 18:3068.
 
7.                  Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J ClinOncol 2012; 30:1107.
 
8.                  Galsky MD, et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol.2012 Feb;23(2):406-10.
 
9.                  Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011; 12:211.
 
10.              De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J ClinOncol 2012; 30:191.
 
11.              De Santis M, et al. Vinflunine-gemcitabine versus vinflunine-carboplatin as first-line chemotherapy in cisplatin-unfit patients with advanced urothelial carcinoma: results of an international randomized phase II trial (JASINT1). Ann Oncol.2016 Mar;27(3):449-54.
 
12.              Font A, et al. Randomized, placebo-controlled phase II trial (MAJA): Efficacy results of maintenance vinflunine after cisplatin chemotherapy (CT) in patients with advanced urothelial carcinoma (UC)—SOGUG 2011-02.JClinOncol 34, 2016 (suppl; abstr 4529).
 
13.              Bellmunt J, et al. Long-term survival results of a randomized phase III trial of vinflunine plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced urothelial carcinoma patients after failure of platinum-based chemotherapy.AnnOncol 2013;24(6):1466-72.
 
14.              Srinivas S, et al. Phase II trial of pazopanib and weekly paclitaxel in metastatic urothelial cancer (UC). J ClinOncol 33, 2015 (suppl 7; abstr 294).
 
15.              Petrylak DP, et al. Docetaxel As Monotherapy or Combined With Ramucirumab or Icrucumab in Second-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: An Open-Label, Three-Arm, Randomized Controlled Phase II Trial. J ClinOncol.2016 May 1;34(13):1500-9.
 
16.              Rosenberg JE, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet.2016 May 7;387(10031):1909-20.
 
17.              Balar AV, et al. Atezolizumab (atezo) as first-line (1L) therapy in cisplatin-ineligible locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Primary analysis of IMvigor210 cohort 1 (abstract LBA4500). American Society of Clinical Oncology 2016 annual meeting.
 
18.              Sharma P, et al. Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in metastatic urothelial cancer (mUC): results from the phase I/II CheckMate 032 study. J ClinOncol 34, 2016 (suppl; abstr 4501).
 
19.              Plimack E, et al. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. J ClinOncol 33, 2015 (suppl; abstr 4502).
 
20.              Massard C, et al. Safety and Efficacy of Durvalumab (MEDI4736), an Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 Immune Checkpoint Inhibitor, in Patients With Advanced Urothelial Bladder Cancer. J ClinOncol.2016 Jun 6. pii: JCO679761. [Epub ahead of print]